综述：细胞衰老过程中mtDNA-cGAS-STING轴的机制性重编程：从线粒体稳态失调到炎症和免疫反应

《Biogerontology》：Mechanistic reprogramming of the mtDNA-cGAS-STING axis in cellular senescence: from mitochondrial homeostatic disruption to inflammatory and immune outcomes

　　

摘要

除了细胞周期停滞之外，细胞衰老还表现为线粒体稳态紊乱、衰老相关分泌表型（SASP）的形成以及免疫微环境的变化。在细胞衰老过程中，可能会出现线粒体膜损伤、线粒体动态异常以及线粒体质量控制（MQC）受损的情况。这些变化可能导致线粒体DNA（mtDNA）异常泄漏到细胞质中。细胞质中的mtDNA可以激活环GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路。与由病原体DNA引发的急性先天免疫反应不同，衰老细胞中的cGAS-STING信号通路主要是由内源性DNA在细胞质中的异常积累所激活的。该信号通路会激活TANK结合激酶1（TBK1）-干扰素调节因子3（IRF3）轴，从而诱导I型干扰素反应。同时，它还能促进核因子κB（NF-κB）介导的炎症性转录，维持SASP，并调节旁分泌信号传导和免疫细胞功能。本综述重点探讨了线粒体结构损伤、mtDNA释放以及线粒体质量控制受损的现象，总结了细胞衰老过程中激活mtDNA-cGAS-STING通路的机制，并分析了其功能变化。此外，还讨论了衰老相关生物标志物的开发潜力。现有证据表明，这一信号通路主要有助于炎症性衰老表型的维持和加剧，但不太可能单独决定细胞衰老的起始。其作用高度依赖于细胞类型和病理背景，而检测标准、因果关系及治疗时机仍需进一步明确。

图形摘要

除了细胞周期停滞之外，细胞衰老还表现为线粒体稳态紊乱、衰老相关分泌表型（SASP）的形成以及免疫微环境的变化。在细胞衰老过程中，可能会出现线粒体膜损伤、线粒体动态异常以及线粒体质量控制（MQC）受损的情况。这些变化可能导致线粒体DNA（mtDNA）异常泄漏到细胞质中。细胞质中的mtDNA可以激活环GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路。与由病原体DNA引发的急性先天免疫反应不同，衰老细胞中的cGAS-STING信号通路主要是由内源性DNA在细胞质中的异常积累所激活的。该信号通路会激活TANK结合激酶1（TBK1）-干扰素调节因子3（IRF3）轴，从而诱导I型干扰素反应。同时，它还能促进核因子κB（NF-κB）介导的炎症性转录，维持SASP，并调节旁分泌信号传导和免疫细胞功能。本综述重点探讨了线粒体结构损伤、mtDNA释放以及线粒体质量控制受损的现象，总结了细胞衰老过程中激活mtDNA-cGAS-STING通路的机制，并分析了其功能变化。此外，还讨论了衰老相关生物标志物的开发潜力。现有证据表明，这一信号通路主要有助于炎症性衰老表型的维持和加剧，但不太可能单独决定细胞衰老的起始。其作用高度依赖于细胞类型和病理背景，而检测标准、因果关系及治疗时机仍需进一步明确。

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