BAF60A 调控 β 细胞的特异性，从而维持全身性的葡萄糖稳态

《Diabetologia》：BAF60A governs beta cell identity to control systemic glucose homeostasis

　　

摘要

目的/假设

染色质重塑对于维持胰腺β细胞的身份和功能至关重要，但其关键的调控机制尚未完全阐明。本研究旨在探讨SWI/SNF复合体亚基BAF60A在维持β细胞命运和葡萄糖稳态中的作用。

方法

通过Pdx1-Cre介导的BAF60A敲除（BaBKO）和BAF60A过表达（BaBOE）小鼠，以及他莫昔芬诱导的成体β细胞特异性Smarcd1敲除（BaBKO^TM）和Isl1敲除（Isl1BKO^TM）小鼠，来评估BAF60A在体内的作用。通过葡萄糖耐量测试、胰岛素耐量测试和葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）试验来评估葡萄糖稳态。采用多组学分析方法，包括RNA-seq、ATAC-seq、Cleavage Under Targets and Tagmentation（CUT&Tag）和单细胞RNA-seq，来分析染色质的可及性和转录变化。通过生物素鉴定（BioID）和GST拉下实验（GST pull-down assays）鉴定与BAF60A相互作用的蛋白质。通过β细胞谱系追踪来评估细胞身份的变化。此外，还研究了患有2型糖尿病和未患2型糖尿病个体的胰岛中BAF60A和去分化标志物ALDH1A3的表达情况。

结果

BaBKO小鼠表现出显著的葡萄糖不耐受、GSIS受损以及β细胞身份的显著丧失，并伴有关非β细胞内分泌特征的获得。在成体β细胞中诱导删除Smarcd1同样会抑制β细胞的成熟并促进去分化，这一点通过谱系追踪得到了证实。BAF60A的缺失降低了增强子的可及性并下调了β细胞身份相关基因的表达。从机制上看，BAF60A与转录因子islet-1（ISL1）直接相互作用，以调节目标基因的转录。成体β细胞特异性Isl1的缺失重现了BAF60A缺失的关键特征，并消除了BAF60A过表达对胰岛素分泌的积极作用。相反，BaBOE小鼠在高脂饮食条件下表现出改善的葡萄糖耐受性和增强的GSIS。腺相关病毒介导的BAF60A过表达显著减少了BKS-db/db小鼠的β细胞去分化。在人类2型糖尿病的胰岛中，BAF60A的表达显著降低，并与ALDH1A3的表达呈负相关。

结论/解释

本研究表明，BAF60A-ISL1依赖的染色质重塑是维持代谢应激下β细胞身份和功能的关键机制，为2型糖尿病中β细胞功能障碍提供了机制层面的见解。

图形摘要