瑞美吉泮（Rimegepant）在不适用曲普坦类药物的成人偏头痛急性治疗中的疗效时间进程：一项4期随机双盲安慰剂对照研究的探索性终点分析

《Neurology and Therapy》：Time Course of Rimegepant Effect for Acute Treatment of Migraine in Adults Unsuitable for Triptans: Exploratory Endpoints from a Phase 4, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study

摘要 引言 近期一项安慰剂对照试验（NCT05509400）证实，单次口服瑞美吉泮（rimegepant）75 mg 对不适用曲普坦类药物（triptans）的成人偏头痛急性发作具有疗效。然而，该研究人群的瑞美吉泮疗效完整时间进程尚未见报道。 方法 研究NCT05509400预设的探索性终点评估了给药后15分钟至48小时内达到偏头痛疼痛缓解（pain relief）、疼痛消失（pain freedom）、恢复正常功能（return to normal function）及最困扰症状（most bothersome symptom, MBS；恶心、畏光或畏声）消失的患者百分比。治疗组间比较采用粗略风险估计，并报告名义p值（nominal p values）。 结果 受试者（瑞美吉泮组 n = 286；安慰剂组 n = 284）多为女性（89.3%），且有记录显示对≥2种曲普坦类药物失败，其中≥1种原因归因于既往不耐受（30.5%）或缺乏疗效（84.9%）；9.1%存在禁忌证。瑞美吉泮较安慰剂改善≥5%且p ≤ 0.05（差异（95% CI））首次出现的时间为：疼痛缓解在1小时[8.6%（1.3%，15.8%）；p = 0.0201]，疼痛消失在1.5小时[6.2%（1.5%，11.0%）；p = 0.0103]，恢复正常功能在1.5小时[7.1%（1.1%，13.1%）；p = 0.0210]，最困扰症状消失在2小时[12.5%（5.4%，19.5%）；p = 0.0005]。此后所有时间点均观察到较安慰剂改善≥5%。48小时时差异（95% CI）为：疼痛缓解31.2%（23.5%，39.0%；p < 0.0001），疼痛消失33.4%（25.9%，40.9%；p < 0.0001），恢复正常功能34.1%（25.8%，42.5%；p < 0.0001），最困扰症状消失23.2%（15.5%，31.0%；p < 0.0001）。 结论 对于部分不适用曲普坦类药物的患者，瑞美吉泮可在1–2小时内快速起效改善偏头痛症状，且改善可持续至48小时。当曲普坦类药物不适用时，瑞美吉泮可能是一种合适的治疗选择，尤其是既往因缺乏疗效而曲普坦治疗失败的患者。 本文附有图文摘要（graphical abstract）。 试验注册 ClinicalTrials.gov：NCT05509400。

瑞美吉泮在不适用曲普坦类药物的偏头痛患者中的疗效时间进程：一项4期随机双盲安慰剂对照研究的解读

一、研究背景与目的

曲普坦类药物（triptans）是偏头痛急性发作治疗的基石，但部分患者因缺乏疗效、耐受性问题或存在禁忌证而不适用此类药物。研究显示，约7%–13%的患者对≥2种曲普坦类药物反应不足，14%–29%的使用者因不良事件停药，10%–17%的偏头痛患者存在以心血管合并症为主的曲普坦禁忌证。这类患者存在未被满足的治疗需求。

降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）受体拮抗剂（gepants）凭借其在一般偏头痛人群中的确切疗效和良好安全性，可能成为不适用曲普坦患者的合适选择。既往对ubrogepant和瑞美吉泮（rimegepant）的汇总分析提示gepants对曲普坦反应不足患者有效，但缺乏前瞻性设计的研究。近期完成的NCT05509400试验首次以前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照设计证实，单次口服瑞美吉泮75 mg口崩片（orally disintegrating tablet, ODT）对不适用曲普坦的成人偏头痛急性发作有效且安全，但该研究人群的完整疗效时间进程（尤其是给药后2小时内的早期时间点）尚未报道。本研究旨在基于该试验的探索性终点，评估给药后15分钟至48小时瑞美吉泮对偏头痛症状改善的时间进程。

二、研究方法概述

研究NCT05509400是一项4期、多国、随机、双盲、安慰剂对照试验，包含3–28天筛选期、最长45天双盲治疗期及12周开放标签延长期。受试者为≥18岁、有≥1年偏头痛病史（伴或不伴先兆）、每月4–14天偏头痛发作、且记录证实对≥2种曲普坦不耐受和/或缺乏疗效或存在禁忌证的成人。受试者按1:1随机分配接受单次瑞美吉泮75 mg ODT或匹配安慰剂，在符合条件的中重度偏头痛发作时给药。受试者使用电子日记在给药前及给药后15分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、24小时和48小时记录头痛强度、偏头痛症状（恶心、畏声、畏光）及功能残疾程度。预设探索性终点包括各时间点疼痛缓解、疼痛消失、恢复正常功能、最困扰症状（most bothersome symptom, MBS）消失、畏声消失、畏光消失和恶心消失的患者百分比。治疗组间比较采用基于二项分布正态近似的粗略风险差异估计，以≥5%差异作为临床意义阈值。缺失数据或已使用补救药物者按失败计。

三、研究结果

受试者特征：疗效人群共570例（瑞美吉泮组286例，安慰剂组284例），89.3%为女性，平均年龄42.9岁，77.0%为无先兆偏头痛，筛选前3个月每月平均6.6天中重度头痛。84.9%因缺乏疗效、30.5%因不耐受而失败于≥2种曲普坦，9.1%存在禁忌证。既往使用过的曲普坦包括舒马曲坦（79.1%）、佐米曲坦（45.4%）、阿莫曲坦（34.9%）、利扎曲坦（31.4%）、依来曲坦（18.8%）、那拉曲坦（8.8%）和夫罗曲坦（5.6%）。

疼痛缓解：瑞美吉泮较安慰剂改善≥5%且p ≤ 0.05首次出现在1小时，缓解率分别为31.1%对22.5%（差异8.6%，95% CI 1.3%–15.8%，p = 0.0201）。此后所有时间点均维持≥5%改善，48小时时缓解率为62.6%对31.3%（差异31.2%，95% CI 23.5%–39.0%，p < 0.0001）。

疼痛消失：首次≥5%改善出现在1.5小时，消失率分别为12.6%对6.3%（差异6.2%，95% CI 1.5%–11.0%，p = 0.0103）。48小时时消失率为55.9%对22.5%（差异33.4%，95% CI 25.9%–40.9%，p < 0.0001）。

恢复正常功能：在给药前存在功能残疾的受试者中（瑞美吉泮组232例，安慰剂组237例），首次≥5%改善出现在1.5小时，分别为16.4%对9.3%（差异7.1%，95% CI 1.1%–13.1%，p = 0.0210）。48小时时为58.6%对24.5%（差异34.1%，95% CI 25.8%–42.5%，p < 0.0001）。

最困扰症状消失：首次≥5%改善出现在2小时，分别为31.1%对18.7%（差异12.5%，95% CI 5.4%–19.5%，p = 0.0005）。48小时时为49.0%对25.7%（差异23.2%，95% CI 15.5%–31.0%，p < 0.0001）。

单项症状消失：在基线存在相应症状的受试者中，畏光消失首次≥5%改善出现在1.5小时，畏声和恶心消失出现在2小时，此后所有时间点均维持改善。

补救药物使用：24小时内使用补救药物的比例为瑞美吉泮组18.0%对安慰剂组46.2%（差异–28.2%，95% CI –35.6%至–20.8%，p < 0.0001）。

四、讨论与结论

本研究表明，部分不适用曲普坦的患者单次服用瑞美吉泮75 mg可在1–2小时内快速起效改善偏头痛症状，且改善持续至48小时。该时间进程与既往在一般偏头痛人群中的4项关键试验汇总分析结果基本一致，后者显示疼痛缓解和疼痛消失的统计学差异最早出现在45分钟，恢复正常功能和MBS消失最早出现在30分钟，但达到≥5%差异阈值的时间与本研究相近。汇总分析样本量（瑞美吉泮组2415例，安慰剂组2432例）远大于本研究，这解释了其能在更早时间点检测到<5%的差异。若采用更保守的10%差异阈值，疼痛缓解起效时间从1.0小时移至1.5小时，疼痛消失从1.5小时移至2.0小时，恢复正常功能从1.5小时移至2.0小时，MBS消失仍为2.0小时。

本研究在2小时这一国际头痛学会推荐的主要评估时间点观察到瑞美吉泮较安慰剂的较大改善（疼痛缓解23.2%、疼痛消失15.3%、恢复正常功能16.2%、MBS消失12.5%），且持续至48小时，符合欧洲头痛联合会关于有效偏头痛治疗的定义。

研究局限性包括：曲普坦不适合性的判定依赖医疗/药房记录及医患访谈，存在回忆偏倚可能；给药相对于症状发作的精确时间未记录，可能影响早期时间点的效应估计，但随机双盲设计有助于平衡组间差异；缺乏活性对照药物，无法与其他非曲普坦疗法直接比较。此外，入组受试者中缺乏疗效者（84.9%）远多于不耐受者（30.5%）和禁忌证者（9.1%），因此结论最适用于既往曲普坦缺乏疗效的患者，对不耐受或禁忌证人群的解释需谨慎。

研究结论：瑞美吉泮治疗能够为部分不适用曲普坦类药物的患者提供快速起效（1–2小时内）的偏头痛症状改善，且改善可持续至48小时。当曲普坦类药物不适用时，瑞美吉泮可能是一种合适的治疗选择，尤其是既往因缺乏疗效而曲普坦治疗失败的患者。