系统性维甲酸类药物治疗皮肤T细胞淋巴瘤：临床应用的范畴综述与证据缺口分析

《Dermatology and Therapy》：Systemic Retinoids in Cutaneous T-Cell Lymphoma: A Scoping Review of Clinical Use and Evidence Gaps

摘要 背景：系统性维甲酸类药物（systemic retinoids）在皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma，CTCL）中被广泛使用，常与皮肤导向治疗或系统性治疗联合应用，然而其在当代多模式治疗策略（multimodal treatment strategies）中的角色尚未被全面综合阐述。 方法：研究人员遵循PRISMA-ScR指南，对CTCL中系统性维甲酸类药物的应用进行了范畴综述（scoping review），检索数据库包括PubMed、Embase、Scopus、Web of Science及Cochrane Library，检索时间截至2025年12月1日。研究层面及治疗组层面（treatment arm-level）的分析旨在刻画治疗模式、结局及报告实践。在排除病例报告（case reports）和病例系列（case series）后，对报告的缓解率进行了描述性汇总。 结果：共纳入141项研究，包含153个治疗组及3805例CTCL受试者。贝沙罗汀（bexarotene）是研究最为频繁的维甲酸类药物（113/153，73.9%），联合治疗占主导地位（100/153，65.4%）。维甲酸类药物贯穿治疗全程使用，最常用于挽救治疗（salvage）场景（85/153，55.6%）。在报告了分期的治疗组中，晚期疾病较早期疾病更频繁地纳入含贝沙罗汀的联合方案（80.7% vs 50.0%；p = 0.017）。在来自观察性研究和临床试验的59项总体缓解率（overall response rate，ORR）观察值中，联合治疗的中位报告ORR为60.0%，单药治疗为51.5%；按具体维甲酸类药物划分，贝沙罗汀的中位报告ORR为56.6%，阿维A（acitretin）为59.5%，异维A酸（isotretinoin）为57.0%。持久性与安全性报告仍不一致，无进展生存期（progression-free survival，PFS）和≥3级不良事件（grade ≥ 3 adverse events）仅在13.1%和32.0%的治疗组中得到报告。 结论：系统性维甲酸类药物仍是当代CTCL管理中多功能且临床相关的组成部分。它们并非主要作为独立治疗手段发挥作用，而是常被整合入跨越不同疾病分期及治疗场景的多模式治疗策略中，且在各类药物及单药与联合治疗策略中均显示出报告的临床活性。研究间的异质性排除了比较性疗效结论，并凸显了对标准化缓解评估、持久性终点及全面安全性与人口学特征报告的需求。

论文主体内容总结

引言

皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）是一组异质性结外非霍奇金淋巴瘤，临床行为多变。治疗采用分期适应且个体化的策略，治疗选择受疾病负荷、受累部位、既往治疗及耐受性影响。系统性维甲酸类药物在这一治疗格局中占据独特位置。贝沙罗汀于1999年获批，是CTCL中证据最充分的维甲酸类药物，至今仍被纳入当代治疗算法；阿维A、异维A酸及全反式维甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）也在特定场景中得到应用。维甲酸类药物通过激活维甲酸受体（retinoic acid receptors，RARs）和维甲酸X受体（retinoid X receptors，RXRs）发挥抗肿瘤作用，这些受体调控细胞分化和增殖。尽管临床应用历史悠久，系统性维甲酸类药物在CTCL中的文献仍难以在实践导向框架下解读。既往综述多聚焦于单一药物或特定联合策略，而非提供跨疾病场景和多模式方案的综合综合。因此，尚无统一证据图谱描述系统性维甲酸类药物在CTCL亚型、治疗场景及联合方案中的使用方式。为填补这一缺口，研究人员开展了范畴综述，以系统性地描绘CTCL中系统性维甲酸类药物的临床应用。

方法

研究设计

本范畴综述遵循Arksey和O'Malley框架，并采用Levac等人及Joanna Briggs Institute的改进版本，同时遵循系统综述和荟萃分析首选报告条目扩展——范畴综述（PRISMA-ScR）规范。研究方案已在开放科学框架（Open Science Framework）上注册。

检索策略

研究人员对PubMed、Embase、Scopus、Web of Science和Cochrane Library进行了全面文献检索，时间自数据库建立至2025年12月1日。检索结合了受控词汇（如MeSH和Emtree术语）及与CTCL和系统性维甲酸类药物相关的自由文本术语，包括蕈样肉芽肿（mycosis fungoides，MF）、Sézary综合征（Sézary syndrome，SS）、肉芽肿性松弛皮肤、贝沙罗汀、阿维A和异维A酸。应用过滤器排除非临床出版物类型（如社论、无原始临床数据的信件及无全文数据的会议摘要）和非人类研究。同行评审期间，通过评审员反馈发现了一项额外符合条件的研究，经按预设资格标准筛选后纳入最终分析。

资格标准

纳入标准包括：人类CTCL患者（包括MF及其变体和SS）；评估系统性（口服）维甲酸类药物治疗（RAR选择性药物如异维A酸、阿维A和ATRA，以及RXR选择性药物如贝沙罗汀）作为单药或联合方案；研究需报告至少一项临床或安全性结局，包括治疗缓解、时间至事件结局（如PFS或至下次治疗时间）或不良事件。符合条件的研究设计包括临床试验、前瞻性或回顾性观察性研究，以及病例系列或病例报告。混合淋巴瘤人群的研究在CTCL特异性数据可提取时纳入。排除标准包括：非CTCL恶性肿瘤、非人类或临床前模型、维甲酸类药物用于非CTCL适应症、外用/非系统性维甲酸类药物、当代临床实践中不再常规使用的系统性维甲酸类药物（如依曲替酯）、阿利维A酸（因代表性有限且治疗组层面数据不足以支持有意义综合）、无临床结局的药代动力学或机制研究、缺乏可提取CTCL特异性数据的研究，以及社论、综述、信件、无全文数据的会议摘要、非英文出版物和重复或重叠数据集。

研究筛选与数据提取

两名评审员（T.B.和N.U.）独立筛选标题和摘要，随后进行全文审查以确定资格。另两名评审员（T.B.和K.N.）使用预先基于研究目标制定的标准化模板独立提取数据。一名评审员（T.B.）参与了筛选和提取的所有阶段，以保持研究选择和数据抽象的一致性。各阶段分歧通过讨论解决，必要时由第三名评审员（N.U.或K.N.）裁决。

数据分析

采用两个分析层面。研究层面分析中，每项纳入研究计数一次，无论其报告了多少种治疗。治疗组层面分析中，研究内每种不同的含维甲酸类药物方案单独计数，因此一项研究若评估多种方案可贡献多个治疗组。选择治疗组层面分析是因为CTCL管理通常依赖多模式治疗，仅研究层面分析可能掩盖含维甲酸类药物方案间具有临床意义的差异。研究及治疗组层面特征以计数和百分比汇总。结局、治疗模式和安全性报告在研究和治疗组层面进行表征，以识别维甲酸类药物使用的模式。探索性分析检验了研究特征、治疗模式和报告实践之间的关联。为进一步表征报告的治疗疗效，使用非重叠数据集对总体缓解率（ORR）进行描述性分析，其中重叠的研究及亚组层面ORR估计值经协调以避免重复计数。由于病例报告和病例系列的缓解估计基于小型选择性患者样本，可能不成比例地贡献极端组层面数值，主要描述性疗效分析限定于观察性研究和临床试验。报告的治疗组层面ORR按治疗策略（单药vs联合）、具体维甲酸类药物、疾病分期、CTCL亚型及特定含维甲酸类药物联合方案，以中位数、四分位距（IQR）和范围进行汇总。完全缓解（CR）和部分缓解（PR）率在可用时以类似方式汇总。包含病例报告和病例系列的分析作为敏感性分析进行。鉴于显著的临床和方法学异质性，缓解率未按治疗组样本量进行合并或加权，也未用于比较性疗效推断。数据使用R（版本4.5.2）进行分析。

结果

研究选择

数据库检索识别出4426条记录。去除重复后，筛选了2375条记录，其中2088条被排除。共287篇报告接受全文审查，147篇因预设原因被排除，最终从数据库检索获得140项研究。同行评审期间识别出1项额外符合条件的研究，经按预设资格标准评估后纳入，最终分析共141项研究。

证据格局

141项研究中，103项（73.0%）在2020年前发表，38项（27.0%）在2020年或之后发表。研究来自多个国家，包括美国（55/141，39.0%）、日本（14/141，9.9%）、德国（11/141，7.8%）、西班牙（10/141，7.1%）、法国（7/141，5.0%）、希腊（5/141，3.5%）、瑞士（4/141，2.8%）、芬兰（3/141，2.1%）、韩国（3/141，2.1%）及跨国设置（3/141，2.1%），另有26项研究（18.4%）归为其他国家。研究设计以病例为基础和观察性为主。病例报告（59/141，41.8%）和病例系列（12/141，8.5%）共占71项研究（50.4%）。观察性研究包括回顾性队列（39/141，27.7%）和前瞻性队列（16/141，11.3%）。临床试验占文献较小比例（14/141，9.9%），包括随机对照试验（3/141，2.1%）、非随机试验（1/141，0.7%）及早期至晚期阶段研究（I–III期）（10/141，7.1%）。一项研究（1/141，0.7%）为随机开放标签临床试验的事后分析。研究共纳入3805例受试者，每项研究受试者中位数为7例（范围1–223例）。种族、民族和/或皮肤光型在46项研究（32.6%）中有报告。CTCL亚型包括MF（71/141，50.4%）、SS（13/141，9.2%）、混合CTCL亚型（MF/SS）（52/141，36.9%）及其他CTCL亚型（1/141，0.7%），4项研究（2.8%）未报告亚型。在纳入MF的研究中（n = 124），多数描述经典MF而未指明变体亚型。报告时，变体包括毛囊性MF（17/124，13.7%）、红皮病性MF（8/124，6.5%）、斑驳色素性MF（4/124，3.2%）、肉芽肿性MF（2/124，1.6%）、色素减退性MF（2/124，1.6%）、色素加深性MF（1/124，0.8%）、掌跖MF（1/124，0.8%）、帕哲样网状细胞增生症（1/124，0.8%）、汗腺导管性MF（1/124，0.8%）及混合或多重MF变体（2/124，1.6%）。疾病分期报告为早期（IA–IIA）者19项研究（13.5%），晚期（IIB–IVB）者53项（37.6%），混合者49项（34.8%），20项研究（14.2%）未报告分期。

治疗格局

跨研究设计，贝沙罗汀是研究最频繁的维甲酸类药物，见于病例报告或系列（57项研究）、观察性研究（34项研究）和临床试验（13项研究）。阿维A见于病例报告或系列（7项研究）、观察性研究（10项研究）和临床试验（1项研究）。异维A酸见于病例报告或系列（6项研究）和观察性研究（5项研究），未识别出临床试验。跨153个治疗组，贝沙罗汀用于113个（73.9%），其次为阿维A 18个（11.8%）、异维A酸11个（7.2%）和ATRA 2个（1.3%）。按维甲酸类药物类别，RXR选择性药物占113/153个治疗组（73.9%），RAR选择性药物占33/153个（21.6%）。联合治疗见于100/153个治疗组（65.4%），53/153个（34.6%）为单药治疗。单药治疗组中（n = 53），贝沙罗汀用于45个（84.9%），异维A酸4个（7.5%），阿维A 3个（5.7%），ATRA 1个（1.9%）。联合治疗组中（n = 100），系统性联合伙伴包括干扰素-α（31/100，31.0%）、体外光分离置换术（extracorporeal photopheresis，ECP）（19/100，19.0%）和甲氨蝶呤（7/100，7.0%）。其他系统性药物，包括伏立诺他、干扰素-γ和地尼白介素-白喉毒素融合蛋白，各见于4.0%的联合治疗组。皮肤导向治疗包括补骨脂素加长波紫外线A（PUVA）（33/100，33.0%）、窄谱中波紫外线B（16/100，16.0%）和外照射放疗（7/100，7.0%）。剂量策略包括固定剂量53/153个治疗组（34.6%）、基于体重的剂量44/153个（28.8%）和滴定剂量29/153个（19.0%）。维甲酸类药物用于挽救治疗场景85/153个治疗组（55.6%），一线场景16/153个（10.5%），后线场景2/153个（1.3%），维持场景4/153个（2.6%），混合场景14/153个（9.2%）。在明确报告分期的治疗组中，含贝沙罗汀的联合方案在晚期疾病中的报告频率显著高于早期疾病（46/57 [80.7%] vs 10/20 [50.0%]，p = 0.017）。排除病例报告和病例系列的敏感性分析中，报告剂量策略包括固定（16/81，19.8%）、滴定（18/81，22.2%）和基于体重（28/81，34.6%）。挽救治疗是最常报告的治疗线（35/81，43.2%），其次为一线使用（8/81，9.9%）。联合治疗组中（n = 58），干扰素-α和ECP是最常见的系统性伙伴（21/58，36.2%和14/58，24.1%），PUVA（16/58，27.6%）是最常见的皮肤导向伙伴。

结局与安全性报告

总体缓解率（ORR）在108/153个治疗组（70.6%）中有报告，完全缓解和部分缓解分别在85/153个（55.6%）和78/153个（51.0%）中有报告。疾病稳定和进展分别在46/153个（30.1%）和50/153个（32.7%）治疗组中有报告。标准化缓解评估方法在27/141项研究（19.1%）中有报告。标准化缓解评估在2020年或之后发表的38项研究中有9项（23.7%），在2020年前发表的103项研究中有18项（17.5%），差异无统计学显著性（p = 0.471）。跨所有治疗组，临床描述性评估用于37/153个（24.2%），医师整体评估用于30/153个（19.6%），标准化工具如改良严重度加权评估工具（modified Severity-Weighted Assessment Tool，mSWAT）用于17/153个（11.1%）。时间相关结局包括无进展生存期（PFS）在20/153个治疗组（13.1%）、缓解持续时间（duration of response，DOR）在39/153个（25.5%）、至下次治疗时间（time to next treatment，TTNT）在3/153个（2.0%）及至缓解时间（time to response，TTR）在55/153个（35.9%）中有报告。任何不良事件在108/153个治疗组（70.6%）中有报告，≥3级不良事件在49/153个（32.0%）中有报告，104/153个（68.0%）未报告。高甘油三酯血症在86/153个治疗组（56.2%）、甲状腺功能减退在57/153个（37.3%）、肝毒性在34/153个（22.2%）中有报告。因不良事件中止治疗在52/153个治疗组（34.0%）中有报告。探索性治疗组层面分析显示，≥3级不良事件在72个病例报告/系列治疗组中的8个（11.1%）、63个观察性研究治疗组中的26个（41.3%）及18个临床试验治疗组中的15个（83.3%）中有报告（p < 0.001）。研究层面分析中，标准化缓解评估用于71项病例报告/系列中的6项（8.5%）、55项观察性研究中的14项（25.5%）及15项临床试验中的7项（46.7%）（p < 0.001）。

描述性疗效分析

经协调重叠的研究及亚组层面估计值并排除病例报告和病例系列后，来自观察性研究和临床试验的59项ORR观察值纳入主要描述性疗效分析。联合治疗的中位报告ORR为60.0%（IQR，48.0–75.0%），单药治疗为51.5%（IQR，40.2–74.8%）。按具体维甲酸类药物，贝沙罗汀的中位报告ORR为56.6%（n = 38），阿维A为59.5%（n = 9），异维A酸为57.0%（n = 5）。早期治疗人群的中位报告ORR为72.0%（n = 8），晚期人群为52.5%（n = 16），混合分期人群为56.6%（n = 32）。含贝沙罗汀方案中，联合治疗的中位报告ORR为60.0%（IQR，39.8–72.7%），单药治疗为51.5%（IQR，42.0–74.8%）。特定联合方案包括贝沙罗汀联合PUVA（中位ORR，73.5%；n = 10）、ECP（71.1%；n = 6）、甲氨蝶呤（70.3%；n = 3）、窄谱UVB（66.0%；n = 4）和干扰素-α（65.2%；n = 8）。按CTCL亚型，MF的中位报告ORR为64.0%（n = 27），SS为55.0%（n = 7），混合MF/SS人群为57.0%（n = 25）。59项非病例为基础的ORR观察值中，完全和部分缓解率分别有42项（71.2%）和43项（72.9%）可用。中位报告完全和部分缓解率分别为12.2%（IQR，3.2–28.1%）和39.0%（IQR，25.5–50.0%）。包含病例报告和病例系列的敏感性分析中，联合治疗的中位报告ORR为77.0%，单药治疗为82.0%，而排除病例为基础研究后分别为60.0%和51.5%。

讨论

本范畴综述使用研究层面和治疗组层面分析，提供了CTCL中系统性维甲酸类药物应用的全面概述。跨141项研究和153个治疗组，维甲酸类药物用于多样治疗场景，通常为联合方案且在挽救治疗场景中。缓解评估和安全性报告跨研究不一致。排除病例报告和病例系列的描述性疗效分析显示，各维甲酸类药物及单药和联合策略均具有报告的临床活性，尽管显著的临床和方法学异质性排除了比较性疗效结论。综合来看，这些发现表明系统性维甲酸类药物最好被理解为非单一固定治疗类别，而是适应性疾病控制药物，其角色取决于疾病分期、治疗意图、联合伙伴和耐受性。在早期疾病中，维甲酸类药物常与皮肤导向治疗如PUVA配对；在晚期、红皮病性或难治性疾病中，更常与系统性免疫调节方法如干扰素、ECP或甲氨蝶呤整合。鉴于维甲酸类药物文献中研究设计、治疗组合、患者人群、结局定义和报告实践的显著异质性，定量综合或合并疗效估计并不适当；因此选择范畴综述框架以描绘可用证据广度并识别知识缺口。

对临床医生而言，这些发现将问题从维甲酸类药物是否仍然相关转变为在靶向治疗、单克隆抗体和其他新兴系统性药物不断扩展的时代，如何将其最优地整合入个体化多模式治疗计划。首先，本综述中联合治疗的主导地位反映了CTCL管理的复杂性及整合治疗方法的需求。当前美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐基于分期的治疗策略，尤其针对晚期或难治性疾病结合皮肤导向和系统性治疗。既往研究已证明含维甲酸类药物联合方案在早期和晚期疾病中均具有良好缓解率和持久疾病控制。这些发现通过提供维甲酸类药物如何跨多样临床场景纳入多模式CTCL管理的全面概述，扩展了上述观察。维甲酸类药物与ECP、干扰素、光疗、放疗、甲氨蝶呤及其他系统性药物联合使用，皮肤导向联合（尤其PUVA和窄谱UVB）在早期疾病中占主导，而晚期和红皮病性疾病更频繁纳入含贝沙罗汀、ECP和干扰素的系统性联合。与此模式一致，本综述中晚期治疗组显著更可能包含含贝沙罗汀的联合方案。报告还描述了维甲酸类药物在维持、桥接和移植后场景的使用，以及在毛囊性和红皮病性MF等临床侵袭性变体中的使用。描述性疗效分析支持单药和联合方法的临床活性，排除病例报告和病例系列后中位报告ORR分别为51.5%和60.0%。这些估计不应被解释为比较疗效的证据，因为治疗人群、疾病分期、缓解标准和联合伙伴跨研究差异显著。

其次，治疗缓解的叙述性描述还表明，维甲酸类药物常被用作长期疾病控制药物而非快速细胞减灭治疗。多项研究强调部分缓解、疾病稳定、延长治疗持续及延迟但持久的缓解，尤其在晚期疾病中。与此模式一致，描述性疗效综合中完全缓解不如部分缓解突出，尽管异质性报告排除了直接比较。这一区别对临床决策具有重要意义，因为CTCL通常作为慢性复发疾病而非急性恶性肿瘤管理。在此背景下，持久疾病控制、耐受性和与联合治疗的兼容性可能与实现完全缓解同等重要。因此，评估维甲酸类基础治疗时，持久性、耐受性和治疗兼容性应被视为临床获益的关键衡量指标。

第三，尽管总体缓解率是最常报告的有效性结局，结局评估差异广泛。缓解评估方法跨治疗组报告不一致，报告时方法从描述性临床评估到医师整体评估及标准化工具如mSWAT不等。由于CTCL缓解可能跨皮肤、血液和淋巴结部位不同，研究历史上不一致地应用标准化缓解标准，尽管存在ISCL/EORTC共识建议。探索性分析还显示，临床试验比观察性或病例为基础研究更可能使用标准化缓解措施，表明方法学严谨性跨研究设计差异显著。标准化缓解评估在发表时代间无显著差异，强调了对共识缓解标准更统一实施的持续需求。继续实施标准化缓解标准，连同持久性终点如PFS、DOR和TTNT的一致报告，将改善未来研究的可比性。

第四，跨研究报告的安全性特征与系统性维甲酸类药物既定毒性特征总体一致，高甘油三酯血症、甲状腺功能减退和肝毒性是最常描述的不良事件。描述降脂治疗、内分泌补充、剂量调整、暂时中断和再挑战的报告表明，代谢共管理也是长期维甲酸类药物治疗的组成部分，尤其对含贝沙罗汀方案。仅32.0%的治疗组报告了≥3级不良事件，安全性报告差异显著，临床试验比观察性或病例为基础研究更可能报告严重不良事件。这些发现强化了长期维甲酸类药物治疗期间主动监测、代谢共管理和剂量适应的必要性。

从实践角度看，本综述为临床医生提供了若干见解。系统性维甲酸类药物应被视为当代CTCL治疗工具箱中多功能组成部分，可跨多种疾病分期与皮肤导向和系统性治疗联合。其次，成功的长期使用通常需要通过降脂治疗、甲状腺激素替代和剂量调整主动管理可预测的代谢毒性。最后，治疗选择应考虑治疗目标——无论是增强早期疾病的皮肤导向治疗、控制晚期疾病的系统性疾病，还是维持临床缓解——而非仅依赖历史缓解率。

对研究者而言，本综述突出了改进证据质量的若干机会，包括标准化缓解标准、持久性终点、严重不良事件报告、种族和皮肤光型报告及患者报告结局。这些建议也可能改善未来涉及含维甲酸类药物方案的CTCL临床试验的设计、报告质量和可比性。

本综述存在若干局限性。作为范畴综述，其描绘了现有文献而非比较治疗疗效，研究设计、患者人群和治疗方法的显著异质性排除了定量综合。病例报告和病例系列的主导地位，连同偏向成功或不寻常临床经验的潜在发表偏倚，可能影响整体证据格局。这一担忧在敏感性分析中明显，纳入病例报告和病例系列产生的报告中位ORR显著高于限定于观察性研究和临床试验的分析，可能反映了描述选择性临床缓解的小型报告的影响。尽管对报告缓解率进行了描述性汇总，但因疾病分期、治疗场景、方案组成、缓解标准和研究设计的异质性，未对这些估计进行推断性合并或比较；因此不应将其解释为比较疗效估计。由于治疗组层面分析允许单项研究贡献多种方案，治疗组不应被解释为独立患者队列。最后，原始文献中不完整的报告——包括标准化缓解标准、持久性结局、安全性数据、患者报告结局及种族、民族和皮肤光型等人口统计学特征的不一致使用——限制了跨研究的全面评估。这一报告缺口尤其值得注意，考虑到CTCL在黑人患者中的不成比例负担及已记录的表现和结局种族差异。