铑催化苯胺邻位选择性氘代：基于无痕氨基膦导向基团的实用方法

《Chemical Science》：Rhodium-catalyzed ortho-deuteration of anilinesOpen Access

　　

专业摘要翻译：报道了一种实用且具有高度区域选择性的铑催化方案，通过无痕氨基膦导向基团实现苯胺（anilines）的位点选择性邻位（ortho）氘代。该方法采用易得的[Rh(COD)Cl]2作为催化剂，以重水（heavy water）作为廉价且操作简便的氘源，并在温和条件下进行。邻位（ortho）和邻位′（ortho′）位置始终实现完全的区域选择性，同时具有较高的氘掺入水平以及广泛的官能团耐受性。该氘代方法不仅限于简单苯胺，还可扩展至更复杂的骨架，包括四氢异喹啉（tetrahydroisoquinolines）、咔唑（carbazoles）、二芳基胺（diarylamines）或萘胺（naphthylamines）。

论文解读文章：

一、研究背景与问题提出

氘代分子在现代化学研究中具有重要战略地位。同位素取代带来的动力学同位素效应（kinetic isotope effect）能够在不改变电子结构的前提下，微妙地改变键振动频率、零点能和反应动力学，这使得氘代技术在机理研究、同位素标记和分析化学中得到广泛应用。在药物化学领域，氘代策略已被用于调节代谢稳定性和药代动力学性质，例如FDA批准的氘代药物deutetrabenazine（氘代丁苯那嗪）、donafenib（多纳非尼）和deucravatinib（氘可来昔替尼）等。苯胺（anilines）作为众多药物和生物活性化合物的核心结构单元，其位点选择性氘代具有重要价值。然而，传统方法往往依赖强Br?nsted酸或Lewis酸在高温下进行，导致区域选择性差和官能团耐受性有限。尽管已有均相或异相金属催化剂以及有机染料等替代方案被报道，但催化剂可获得性、反应条件、氘源性质以及最重要的区域选择性和氘掺入程度的控制等问题仍然存在显著局限。因此，开发温和、区域选择性高且广泛适用的苯胺氘代方法仍是当代有机合成中的重要目标。

二、研究内容与结论概述

研究人员基于其先前报道的铑催化苯胺邻位芳基化工作，将策略拓展至选择性氘代。他们设想通过易安装的氨基膦导向基团，利用重水作为理想且实用的氘源，控制苯胺邻位（ortho）的选择性氘代。该无痕导向基团不仅能促进位点选择性，还能防止游离苯胺导致的催化剂失活，并可在酸性条件下轻易裂解，从而获得所需的选择性氘代苯胺。研究最终建立了一个实用且高度区域选择性的铑催化方案，实现了苯胺邻位和邻位′位置的完全区域选择性氘代，具有高氘掺入水平和广泛官能团耐受性，并成功扩展至四氢异喹啉、咔唑、二芳基胺、萘胺甚至雌酮衍生物等复杂骨架。

三、关键技术方法

研究人员主要采用了以下关键技术方法：以[Rh(COD)Cl]₂为催化剂的均相铑催化体系；以重水（D₂O）作为氘源；利用氨基二苯基膦（aminodiphenylphosphine）作为无痕导向基团（traceless directing group）；采用醋酸锂（lithium acetate）作为碱；在1,4-二氧六环（1,4-dioxane）或四氢呋喃（THF）溶剂中于60°C或回流条件下反应；通过酸性处理裂解导向基团；利用¹H NMR分析确定氘掺入水平；通过迭代（多轮）氘代策略进一步提高氘代程度。

四、研究结果

4.1 反应条件优化

研究人员以模型底物9a和3当量D₂O进行初步研究，观察到邻位完全区域选择性，但氘掺入仅24%。通过系统优化，比较了D₂O和CD₃OD作为氘源的优劣，确认D₂O明显更优。催化剂筛选表明[Rh(COD)Cl]₂提供最高氘掺入水平。增加重水至10当量达到最优，过量则因溶解性问题不利。将碳酸钾替换为醋酸锂显著提高效率。溶剂优化发现1,4-二氧六环或THF优于甲苯，催化剂负载量可降至1 mol%，最终确定2.5 mol%铑催化剂在1,4-二氧六环中、60°C反应5小时为最优条件，实现88%氘掺入和完全邻位区域选择性。针对挥发性苯胺，进一步优化出使用更多D₂O在回流THF中的更实用方案。研究还确认酸性后处理不会降低氘掺入程度，并验证了氨基二苯基膦导向基团的独特优越性——其他可裂解导向基团如酰胺、氨基甲酸酯和脲均无法促进氘代。

4.2 底物范围研究

在优化条件下，研究人员考察了系列氨基膦底物的适用范围。N-取代基方面，甲基、丁基和苄基均给出可比较的结果，相应氘代苯胺以74-89%产率分离，邻位和邻位′位置氘掺入为85-91%。无N-取代基时反应也能进行，但产率和氘掺入略低。对位取代基的电子效应研究表明，无论给电子基团（甲基、苯基、甲氧基）还是吸电子基团（氟、硝基）均能良好耐受，氘代过程对电子密度基本不敏感。邻位取代基同样耐受良好。间位取代基的研究揭示了位阻和电子效应的微妙相互作用：苯基取代时主要氘代发生在位阻较小的邻位；甲氧基取代时两个邻位均发生氘代且偏好位阻较大位置，可能源于醚氧与金属中心的配位；氟取代时两个邻位氘掺入几乎相同。对位和间位双取代底物也能良好耐受。该方法成功应用于雌酮衍生物苯胺和苯佐卡因（benzocaine）的区域选择性氘代。此外，氘代不限于简单苯胺，四氢异喹啉、咔唑和二芳基胺均可获得区域选择性氘代产物，后者最多引入四个氘原子。

4.3 迭代（多轮）氘代

针对某些底物氘代程度有限的问题，研究人员评估了迭代氘代策略。以氨基膦9g为底物，使用20当量D₂O进行三轮迭代可将氘代程度从单轮的73%提高至83%，且产率不受循环次数影响。更值得注意的是，仅使用2当量D₂O时，三轮迭代可获得57%氘代，而单轮仅14%，展示了迭代策略在减少重水用量方面的显著优势。

4.4 扩展到萘胺

为展示方法的通用性，研究人员考察了萘胺底物。1-萘胺衍生物的氨基膦10实现C2位独占氘代（11d₁），而2-萘胺衍生物则实现C3位独占氘代，C1位不氘代归因于更受限的铑杂环（rhodacycle）的形成。同时含有苯胺和2-萘胺片段的氨基膦14在邻位、邻位′和C3位实现三重氘代，以良好产率和满意氘掺入水平获得产物15d₃。

4.5 机理探讨

基于先前对铑催化苯胺邻位芳基化的综合实验和理论研究，研究人员提出了氘代的催化循环：从单体铑(I)配合物[Rh]_B出发，该配合物由[Rh(COD)Cl]₂在氨基膦9存在下解离并置换COD配体形成。醋酸根配位至金属中心后引发协同金属化-去质子化（concerted-metallation-deprotonation，CMD）步骤，生成环金属化配合物[Rh]_D，氨基膦作为导向基团与铑配位。该步骤被证明是吸能且可逆的，从而通过中间体[Rh]_Dd1与D₂O的氢同位素交换（HIE）实现氘的掺入。配体交换关闭催化循环，得到单氘代氨基膦9d₁，随后可在邻位′位置进行第二次氘代。

五、结论总结与讨论

本研究开发了一种实用且高度区域选择性的铑催化苯胺邻位氘代方案，通过无痕氨基膦导向基团实现。该方法采用易得的[Rh(COD)Cl]₂作为催化剂，以重水作为廉价且操作简便的氘源，在温和条件下进行。邻位和邻位′位置始终实现完全区域选择性，具有高氘掺入水平和广泛官能团耐受性。方案兼容多种N-取代基，耐受多样的对位、间位和邻位取代基，对电子效应敏感性有限。重要的是，该策略可扩展至四氢异喹啉、咔唑、二芳基胺、萘胺甚至雌酮衍生物等复杂骨架，展示了其通用性和合成实用性。总体而言，该工作为苯胺的位点选择性氘代提供了稳健而简单的解决方案，通过结合可移除导向基团、实用反应条件和廉价氘源，为氢同位素交换化学工具箱增添了有价值的工具。鉴于苯胺结构单元在药物、农用化学品和功能材料中的核心地位，该方法有望在药物化学、机理研究和同位素标记研究中找到应用。