《The Veterinary Journal》：Potential Genotoxic, Apoptotic, Inflammatory and Biochemical Effects of Long-Term Propofol Anaesthesia in Rabbit Tissues
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•在不同持续时间的丙泊酚慢性镇静后观察到了遗传毒性效应。•它触发了凋亡、坏死和氧化应激的发生。•长期给予丙泊酚会激活抗氧化酶。•慢性丙泊酚暴露对脑和肾脏的损害大于肝脏。•肾脏和肝脏之间各参数的统计关系相似。引言丙泊酚（2,6-二异丙基酚）是静脉给药的镇静催眠药之一，在现代临床
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在不同持续时间的丙泊酚慢性镇静后观察到了遗传毒性效应。
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它触发了凋亡、坏死和氧化应激的发生。
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长期给予丙泊酚会激活抗氧化酶。
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慢性丙泊酚暴露对脑和肾脏的损害大于肝脏。
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肾脏和肝脏之间各参数的统计关系相似。
引言
丙泊酚（2,6-二异丙基酚）是静脉给药的镇静催眠药之一，在现代临床实践中被广泛应用，不仅用于全身麻醉的诱导和维持，还用于重症监护病房（ICU）患者的长期镇静（Patel et al., 2011, Sahinovic et al., 2018）。丙泊酚具有快速起效、可预测的剂量依赖性中枢神经系统抑制和停药后快速恢复的药理学特征，凭借其高脂溶性和与神经受体结合的能力，成为延长机械通气方案的首选镇静药物（Gepts et al., 1987, Franks, 2006）。从脑组织吸收后，它在肝脏中经历广泛的葡萄糖醛酸化，生成水溶性代谢产物，随后经肾脏排泄；这使得肝脏和肾脏成为调控丙泊酚清除的主要器官，因而是药物诱导器官毒性的潜在靶器官（Hemphill et al., 2019）。
丙泊酚的酚羟基具有类似维生素E的抗氧化特性。已有研究指出，在临床相关浓度下短期给予丙泊酚可减少活性氧（ROS）的产生，并防止细胞、组织和器官的氧化损伤（Xu and Wang, 2008, Vasileiou et al., 2009, Ranjbar et al., 2014, Yao et al., 2018, Gunduz et al., 2025, Samuel et al., 2026）。与此保护性特征一致，Braz等人（2012）证明，手术过程中使用丙泊酚麻醉与外周淋巴细胞中氧化性DNA损伤和凋亡水平降低相关，提示在急性暴露条件下可能具有潜在的基因保护作用。然而，也存在相反的观察结果；Braz等人（2011）报告在行微创手术的患者中检测到DNA损伤，表明遗传毒性影响可能取决于具体的麻醉方案或受检细胞类型。另一方面，有研究指出，以高于临床有效浓度的剂量给予丙泊酚或延长输注时间，可能损害线粒体功能，导致ROS积聚和细胞死亡（Sumi et al., 2018）。丙泊酚可能主要积聚在富含脂质的神经组织中，并可能触发神经炎症和凋亡过程，尤其是在反复或长期暴露的条件下（Popi? et al., 2015, Liu et al., 2021）。慢性高浓度丙泊酚给药最常见的临床结局是丙泊酚输注综合征（PRIS），这是一种潜在的致命性疾病，可导致多器官衰竭。PRIS的主要症状包括不明原因的横纹肌溶解、代谢性酸中毒、血脂异常、心律失常、急性肾损伤和肝脏转氨酶升高（Fudickar and Bein, 2009, Singh et al., 2022）。虽然PRIS通常由急性和过量给药引起，但慢性亚急性丙泊酚给药同时引起的对脑、肾和肝脏的渐进性和累积性毒理学效应，在体内实验模型中尚未得到充分表征。丙泊酚可能通过触发线粒体内的机制来启动细胞凋亡，激活Caspase 9、Caspase 3和Caspase 7（Liang et al., 2010, Sumi et al., 2018）。它还可能通过增加肿瘤坏死因子α（TNF-α）的合成和释放来诱导炎症性坏死和凋亡（Popi? et al., 2015, Deng et al., 2017）。
新西兰白兔（Oryctolagus cuniculus）是药理学和麻醉毒理学研究中一种成熟且生理适宜的大型动物模型，凭借其药物代谢谱、血流动力学反应以及在实验输注条件下对丙泊酚相关多器官病理的已知易感性，使其成为理想的选择（Ypsilantis et al., 2007, Campos et al., 2016, Kilicaslan et al., 2023）。以往使用此物种的研究已经表征了大剂量持续丙泊酚输注引起的急性PRIS样生化学和组织病理学变化（Campos et al., 2016, Kilicaslan et al., 2023），但长期给药对不同组织的影响尚未被同时考察。此外，新西兰白兔允许从靶器官进行受控组织采样，并且非常适合模拟人体暴露条件。在这方面，在本研究中，针对不同输注持续时间，在丙泊酚代谢中发挥积极作用的脑、肾、肝三个器官系统中，测量了脑、肾脏和肝脏组织中超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽-S-转移酶（GST）的酶活性，以及Caspase 3-7、Caspase 9、TNF-α水平、DNA损伤和遗传毒性参数，以研究长期丙泊酚暴露引起的抗氧化防御反应、凋亡、炎症和遗传毒性效应。
章节摘要
动物模型与饲养
本研究共使用24只新西兰白兔，雌雄各半，年龄4-5个月，体重在2.5至2.9 公斤之间。动物被随机分配至丙泊酚输注组（每组n=6）。仅纳入临床健康的动物。实验方案中导致无法完成实验的严重并发症或无法获得适合分析的组织样本被定义为排除标准；在研究过程中，没有动物被排除在
结果
GC、G6、G12和G24组神经DNA中的DSB数量分别为每bp 1.52±0.14、1.97±0.08、2.15±0.05和2.38±0.12，而每bp的DSB+SSB计数分别测得为1.58±0.10、2.09±0.12、2.32±0.25和2.50±0.18（图1）。从中性介质中分离的GC、G6、G12和G24组肾DNA的每碱基对DNA断裂分别计算为每bp 1.72±0.09、2.07±0.05、2.27±0.06和2.51±0.08，而碱性介质中的DNA断裂每bp
讨论
麻醉药物的使用数量日益增多已成为一种趋势。然而，尽管许多研究表明麻醉药物暴露可能具有遗传毒性效应（Karabiyik et al., 2001, Braz et al., 2011, Isik?i et al., 2016），关于丙泊酚这种现代麻醉药物的遗传毒性效应知之甚少（Akin et al., 2005, Toker et al., 2024）。当对EAsy-GeL和SCGE分析获得的结果进行综合评估时，确定
伦理声明
本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经布尔萨乌尔达格大学动物研究伦理委员会批准。（批准号：2020-05/05）
伦理批准声明
所有动物实验均经布尔萨乌尔达格大学动物研究伦理委员会批准（批准号：2020-05/05）。麻醉给药和样本采集严格按照伦理委员会指南进行。
未引用的参考文献
（Tice et al., 2000, Valen?a-Silva et al., 2014）
资助
本工作由科贾埃利大学科学研究项目协调单位资助[FMP-2024-3978]。
CRediT作者贡献声明
Zülbiye Demirtürk：撰写——审阅与编辑、可视化、验证、软件、方法学、调查研究、形式分析、数据管理。 Fevzi U?kan：撰写——审阅与编辑、验证、监督、资源、项目管理、方法学、调查研究、经费获取、概念构思。 Elyesa Melih U?kan：撰写——审阅与编辑、可视化、验证、方法学、调查研究、形式分析、数据管理、概念构思。 Famil Yusufo?lu：撰写——
关于写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
作者确认在本文献的准备过程中未使用任何基于AI的工具。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些可能影响本文所报道的工作。
致谢
本研究由科贾埃利大学科学研究项目协调单位在项目编号FMP-2024-3978下资助。
Elyesa Melih U?kan|Famil Yusufo?lu|Zülbiye Demirtürk|Fevzi U?kan
