《Virus Research》：Combining Antiviral Therapy with Cancer Treatment in HBV-associated HCC: A Translational Approach
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将抗病毒治疗与抗肿瘤治疗相结合，为HBV相关肝细胞癌（HCC）的管理提供了一种范式转变。靶向共价闭合环状DNA（cccDNA）和整合的HBV DNA对于克服持续的致癌风险至关重要。在免疫治疗和全身性治疗期间，抗病毒预防对于预防HBV再激活至关重要。将免疫调节、
将抗病毒治疗与抗肿瘤治疗相结合，为HBV相关肝细胞癌（HCC）的管理提供了一种范式转变。靶向共价闭合环状DNA（cccDNA）和整合的HBV DNA对于克服持续的致癌风险至关重要。在免疫治疗和全身性治疗期间，抗病毒预防对于预防HBV再激活至关重要。将免疫调节、基因编辑和抗病毒药物相结合的新策略，能够实现针对HBV-HCC的精准治疗。
论文解读文章
一、研究背景与问题
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是全球重大公共卫生问题。截至2022年，全球约有2.54亿人患有慢性HBV感染，每年新增感染约120万例，死亡约110万例，主要死因为肝硬化和肝细胞癌（HCC）。HCC是全球第三大癌症相关死亡原因，每年新发病例超过90万例，死亡近83万例。在HBV流行地区，慢性HBV感染占HCC病因的50%以上。HBV通过直接和间接机制促进肝癌发生，包括病毒DNA整合至宿主基因组、持续炎症以及HBx等致癌病毒蛋白的表达。
当前HBV-HCC的管理策略包括抑制HBV复制的抗病毒治疗和针对肿瘤的治疗手段，如手术切除、局部消融、经动脉化疗栓塞（TACE）及全身性抗肿瘤治疗。然而，这些方法面临若干局限：核苷（酸）类似物（NAs）如恩替卡韦（ETV）和替诺福韦虽能有效降低病毒载量并延缓疾病进展，但无法清除cccDNA或整合的HBV DNA，导致致癌风险持续存在；此外，癌症治疗可能诱发HBV再激活，尤其是在免疫抑制患者中，可能导致肝功能失代偿和治疗中断。因此，亟需一种将抗病毒与抗肿瘤治疗有机整合的转化医学策略，以优化HBV-HCC患者的治疗结局。
二、研究内容与结论
研究人员系统阐述了HBV相关肝癌发生的分子机制、免疫微环境特征、HBV-HCC与其他病因HCC的生物学差异，以及抗病毒与抗肿瘤联合治疗的临床证据和策略。研究发现，HBV通过cccDNA持续存在和HBV DNA整合两大病毒储存库共同促进肝癌发生：cccDNA主要通过维持病毒复制、抗原表达和慢性炎症性肝损伤间接致癌，而整合的HBV DNA则通过插入突变和染色体不稳定直接致癌。整合的HBV DNA常保留转录活性的HBx编码序列，即使在病毒复制被有效抑制后仍可驱动致癌信号通路。这一机制解释了为何即使病毒学抑制成功，HCC仍可能发生。
在免疫微环境方面，HBV-HCC的肿瘤微环境（TME）以免疫抑制性细胞群为主，包括M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），肿瘤浸润性CD8? T细胞常表现出功能耗竭特征。与HCV-HCC和MASH-HCC相比，HBV-HCC具有独特的直接病毒致癌能力，可在无肝硬化背景下发生。临床数据显示，HBV-HCC患者的总生存和无病生存较非病毒性HCC更差。
抗病毒治疗在HBV-HCC管理中发挥多重作用：预防癌症治疗期间的HBV再激活、改善肝功能、降低术后复发率和死亡率。大规模队列研究显示，NA治疗可使7年HCC累积发病率从22.7%降至7.32%，HCC风险降低63%。随机对照试验证实，抗病毒治疗可显著降低R0切除术后晚期复发。在免疫治疗背景下，HBV再激活风险与不良预后相关，持续抗病毒预防可显著改善这些不良结局。
三、关键技术方法
研究人员综合运用了多种研究方法：基于全国性队列的回顾性流行病学分析（如台湾21595例NA治疗与21595例未治疗患者的配对队列）、随机对照试验、系统评价和荟萃分析（涵盖15项研究8060例患者、12项研究6682例患者等）、单细胞分析技术用于比较HBV阳性与阴性HCC的免疫细胞组成、空间分辨分析用于研究NASH-HCC的免疫细胞分布，以及基因组学研究用于揭示HBV-HCC的分子异质性。
四、研究结果
分子发病机制方面：HBV通过cccDNA持久存在和HBV DNA整合两大机制促进肝癌发生。cccDNA作为病毒RNA的转录模板，对抗病毒药物具有抵抗性，构成长期储存库；整合的HBV DNA通过插入突变和染色体不稳定直接致癌。整合的HBx蛋白可调控Wnt/β-catenin、PI3K/AKT、MAPK、NF-κB和p53等多条致癌信号通路。
免疫失调与肿瘤微环境方面：HBV-HCC的TME以免疫抑制为特征，TAMs、Tregs和MDSCs共同建立强免疫抑制网络。CD8? T细胞高表达PD-1和CTLA-4等免疫检查点分子，呈现功能耗竭状态。HBV-HCC中Tregs和CD8?组织驻留记忆T细胞（TRM）富集且PD-1表达更高，Treg浸润与较差总生存相关，而CD8? TRM浸润与较好生存相关。
不同病因HCC的生物学差异方面：HBV-HCC具有直接病毒致癌能力，可在无肝硬化背景下发生；HCV-HCC主要由慢性炎症、纤维化和肝硬化驱动；MASH-HCC以代谢和炎症驱动为主。不同病因可能影响免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效，MASH-HCC可能因免疫抑制性TME而限制ICI疗效。
癌症治疗策略方面：手术切除和肝移植是早期HCC的主要治愈性手段；局部区域治疗包括射频消融（RFA）、TACE和选择性内放射治疗（SIRT）；全身治疗以ICI联合抗血管生成药物为主。所有治疗均需联合抗病毒治疗以抑制HBV复制并预防再激活。
HBV再激活风险方面：HBV再激活风险根据血清学状态分层，HBsAg阳性患者风险显著高于HBsAg阴性/抗HBc阳性患者。高风险方案包括B细胞耗竭疗法和造血干细胞移植。荟萃分析显示，HBsAg阳性患者化疗期间HBV再激活率为15%，抗HBc阳性患者为4%。高基因屏障NAs（ETV、TDF、TAF）是预防和治疗HBV再激活的首选。
联合治疗策略方面：抗病毒治疗应在抗肿瘤治疗前或同时启动，并贯穿整个癌症治疗过程及之后至少12个月。抗病毒治疗不仅抑制HBV复制，还可减轻肝脏炎症和纤维化，降低HCC复发风险，改善总生存。在免疫治疗中，持续抗病毒预防可显著降低HBV再激活相关的不良预后。
五、讨论与结论
讨论部分强调，HBV-HCC的管理需要将抗病毒治疗有机整合到整体治疗计划中，而非视为独立干预。尽管长期NA治疗可显著降低HCC发生率，但无法消除致癌风险，这凸显了靶向cccDNA持久性和整合HBV DNA致癌后果的下一代治疗策略的必要性。新兴策略包括小干扰RNA（如elebsiran）联合聚乙二醇干扰素-α（PEG-IFN-α）以提高HBsAg清除率，以及NA联合治疗性疫苗、Toll样受体激动剂、HBsAg靶向抗体和ICIs等组合方案。定量HBsAg（qHBsAg）水平可作为HCC风险分层和治疗反应监测的生物标志物。
研究结论指出，HBV-HCC的有效管理需要持续的抗病毒抑制与治愈性或局部区域癌症治疗相结合，而新兴的组合策略和免疫引导策略有望提高功能性治愈率，进一步降低HCC复发和长期疾病负担。抗病毒治疗与免疫治疗之间的潜在协同效应仍需前瞻性研究加以验证。
