《MedComm》：Immune-Cell Dynamics in the Tumor Microenvironment: Implications for Cancer Therapy
肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞动态决定免疫细胞在抑制性压力下能否到达、识别恶性细胞并维持抗肿瘤功能。这些动态受缺氧、营养应激、细胞因子和趋化因子信号、基质结构、血管可及性和多细胞串扰塑造，并进一步由转录和表观遗传程序调控。在本综述中，研究人员围绕有效治疗的四大障碍组织TME免疫：免疫进入失败、抗原可见性和启动缺陷、效应功能维持失败以及抑制性组织重塑。研究人员以FOSL2/Fra-2——激活蛋白-1（AP-1）转录因子复合物的一个组分——为例，说明局部信号如何在恶性、免疫和基质区室中产生不同的调控效应。FOSL2相关程序已与分化、可塑性、髓系和基质重塑、应激适应以及选择性免疫调控过程相关联；然而，这些关联的强度和方向随谱系、肿瘤类型、模型系统和功能证据水平而变化。研究人员区分扰动支持机制与相关性状态特征，并指出空间验证、功能扰动和生物标志物验证的必要性。这一观点支持依据主要免疫障碍匹配生物标志物导向的TME定向治疗。
1 引言：抗肿瘤免疫失败不仅因免疫细胞缺失，还因未能在合适组织环境中到达、识别或消除恶性细胞。TME（肿瘤微环境）由恶性、基质、血管和免疫细胞产生的细胞因子、缺氧、代谢、基质和接触依赖线索塑造免疫细胞数量、位置和功能，即免疫细胞动态。AP-1（激活蛋白-1）整合应激、细胞因子和代谢信号；FOSL2/Fra-2缺乏强C端反式激活结构域，活性依赖二聚体组成和调控背景。研究人员将TME免疫组织为免疫进入失败、抗原可见性和启动缺陷、效应功能维持失败、抑制性组织重塑四类治疗失败模式，并区分扰动支持机制与相关性状态特征。
2 TME区室与时空动态：TME包含血管周围区、侵袭边缘、TLS（三级淋巴结构）和缺氧核心等生态位。CD8
+ T细胞可被胶原丰富、成纤维细胞致密基质排除或聚集于血管周围；Treg（调节性T细胞）和B细胞定位于TLS内/周围；TAM（肿瘤相关巨噬细胞）、DC（树突状细胞）和MDSC（髓源性抑制细胞）样群体响应缺氧、酸性和细胞因子梯度。ECM（细胞外基质）密度、灌注、间质压力和组织力学影响免疫细胞运动，空间组织随肿瘤进展和治疗动态变化。
3 局部界面、细胞状态、肿瘤内在和远端调控因素：FOSL2/Fra-2作为跨区室情境依赖转录调控示例。
3.1 局部界面调控轴
3.1.1 抗原呈递与IFN（干扰素）信号轴：有效免疫依赖MHC-I（主要组织相容性复合体I类）呈递肿瘤肽。免疫选择下肿瘤可破坏APM（抗原加工机器）；I型IFN经cGAS-STING等促进DC活化和交叉启动，IFN-γ增加抗原加工和MHC-I，但持续信号诱导PD-L1（程序性死亡配体1）等适应性抵抗。
3.1.2 细胞因子和趋化因子信号网络：Th1相关CXCL9/CXCL10经CXCR3支持效应T细胞募集，IFN-γ强化该轴；CXCR3也可促进Treg积累。TGF-β（转化生长因子-β）抑制T细胞并促进CAF（癌症相关成纤维细胞）活化和ECM重塑；IL-10（白细胞介素-10）损害APC（抗原呈递细胞）功能。趋化因子效果取决于被募集细胞和抑制信号。
3.1.3 缺氧-酸性-氧化还原三联体：HIF-1α（缺氧诱导因子1α）协调低氧适应，增加PD-L1、重塑髓系、放大CD39/CD73-腺苷信号，抑制T细胞。缺氧经自噬降低MHC-I可见性，乳酸和酸化损害DC和细胞毒性淋巴细胞；ROS（活性氧）双向影响淋巴细胞和肿瘤铁死亡。
3.1.4 基质和血管免疫门控轴：CAF通过ECM和TGF-β形成限制性基质，减少T细胞与肿瘤细胞接触；脂肪细胞和间充质基质细胞增加异质性。VEGF（血管内皮生长因子）驱动紊乱血管和灌注不良，内皮细胞损害白细胞黏附和渗出，并加深缺氧。
3.2 细胞状态和肿瘤内在调控因素
3.2.1 表观遗传编程和SASP（衰老相关分泌表型）：微环境信号可建立持久基因调控状态；肿瘤可表观遗传沉默抗原呈递和T细胞募集，耗竭T细胞保留限制恢复的染色质构型。DNA甲基转移酶或组蛋白去乙酰化酶抑制在部分模型恢复免疫原性。治疗诱导衰老经SASP影响免疫，或支持清除，或维持炎症和抑制性髓系。
3.2.2 肿瘤内在致癌程序：Wnt/β-catenin限制DC募集，STAT3抑制促炎趋化因子，PTEN缺失损害T细胞启动；这些与IFN和cGAS-STING交叉，影响DC活化、抗原呈递和T细胞启动，并因肿瘤区域异质性产生空间异质免疫逃逸。
3.3 远端系统修饰因素
3.3.1 微生物组作为远端免疫调节因素：肠道微生物组经代谢物和模式识别受体调节DC功能、髓系抑制和效应-Treg平衡；生态失调和抗生素暴露与ICB（免疫检查点阻断）反应受损相关，但其因果关系和效应方向因肿瘤类型而异，应视为反应修饰因素。
3.4 案例节点：FOSL2将局部应激线索与情境依赖TME状态联系：FOSL2/Fra-2活性依赖谱系、AP-1二聚体、染色质和局部微环境。PDAC（胰腺导管腺癌）中KRAS-FOSL2诱导CCL28促进Treg募集；胶质母细胞瘤中HIF-1α-FOSL2诱导ANXA1，经FPR1/3促进骨髓来源巨噬细胞募集和极化；治疗抵抗NSCLC（非小细胞肺癌）中FOSL2-NAMPT与铁死亡抵抗相关。FOSL2不施加共同免疫表型，而是参与肿瘤谱系和微环境应激定义的回路。
4 TME中的T细胞动态
4.1 T细胞募集和生态位定位的空间控制：T细胞排除可发生在募集、渗出和基质屏障等检查点。
4.1.1 趋化因子轴和血管控制：Treg常用CCL17/CCL22–CCR4和CCL1–CCR8轴，缺氧促进CCL28–CCR10
+ Treg募集；CXCL9/CXCL10/CXCL11–CXCR3也促进Treg积累。S1PR1（1-磷酸鞘氨醇受体1）经STAT3促进Treg积累，内皮功能障碍限制渗出，Treg限制HEV（高内皮微静脉）发育，VEGF–VEGFR2支持eTreg并造成血管异常。
4.1.2 ECM结构和主动排除：CAF丰富基质和致密ECM阻碍CTL（细胞毒性T淋巴细胞）迁移，Treg-CAF串扰经TGF-β和CXCL12–CXCR4限制进入；腺苷-A2AR（A2A腺苷受体）抑制进入后T细胞。TNBC（三阴性乳腺癌）模型提示可能存在未鉴定的化学排斥信号。
4.1.3 TLS和tdLN（肿瘤引流淋巴结）作为T细胞生态位：tdLN和TLS维持T细胞启动和祖细胞状态；TLS含T细胞区和B细胞滤泡，常与较强抗肿瘤免疫相关。TCF1
+祖耗竭CD8
+ T细胞富集于tdLN和TLS样生态位。Tfh（滤泡辅助T细胞）经CXCL13促进TLS组织，Tfr（滤泡调节T细胞）限制滤泡反应；常规Treg经CTLA-4移除APC上CD80/CD86，减少CD28共刺激。
4.2 谱系承诺：分化轨迹和亚型异质性：空间定位影响T细胞命运，单细胞方法将固定亚群标签转向动态状态。
4.2.1 CD8
+ T细胞耗竭轨迹：TCF1
+ Tpex保留自我更新和ICB反应；终末耗竭细胞失去TCF1，上调TIM-3、LAG-3、TIGIT和CD39，对再激活反应差。TOX是耗竭分化中心调节因子，而非不可逆失败标志。
4.2.2 CD4
+ T细胞多样性和辅助-抑制平衡：Th1以T-bet为特征，经IFN-γ和TNF-α支持CD8
+效应；Th2以GATA3为特征，可由IRE1α-XBP1支持。MHC-I丢失时CD4依赖效应更重要，简单Th1/Th2分类不足。
4.2.3 Treg功能可塑性和抑制性重编程：肿瘤FOXP3
+ Treg获得eTreg表型，高CD25和抑制/共刺激受体；经CTLA-4和高亲和力IL-2消耗抑制。LAYN、CD74支持肿瘤Treg状态；NFAT和AP-1家族包括BATF贡献抑制程序，乳酸和脂质代谢支持适应。Fragile Treg可降低抑制活性，PD-1阻断模型中Treg可获Th1样表型。
4.3 效应T细胞功能障碍的分子引擎：功能障碍由转录、表观遗传和代谢程序稳定。
4.3.1 转录程序：持续NFAT活性与AP-1协作不足诱导TOX和NR4A，促进抑制受体；TCF1和BACH2维持祖细胞特征，T-bet和EOMES差异受组织环境塑造。
4.3.2 代谢抑制和线粒体不足：缺氧、营养剥夺、酸中毒和抑制信号限制能量和线粒体适应；PD-1抑制糖酵解并促进脂解。线粒体功能障碍是CD8
+ TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）突出特征；转录特征不必然反映代谢通量。
4.3.3 表观遗传稳定：DNMT3A依赖DNA甲基化强化耗竭，TET2影响CD8
+ T细胞命运；耗竭T细胞保留表观遗传瘢痕，PD-1阻断不广泛重塑该结构，祖样耗竭更易再激活。
4.3.4 细胞间抑制和资源竞争：Treg经CTLA-4移除CD80/CD86，减少CD28信号，并用IL-10、TGF-β和IL-35抑制APC和效应T细胞；高CD25竞争IL-2，CD39/CD73腺苷抑制T细胞，肿瘤Treg使用氧化磷酸化和脂质代谢适应。
4.4 案例节点：FOSL2/AP-1作为T细胞状态转换的情境依赖调节因子：Fosl2在慢性病毒感染中参与耗竭CD8
+ T细胞亚群，PD-1
int祖细胞高于PD-1
hi终末耗竭，强制表达抵消miR-155驱动的终末耗竭。CTLA-4信号降低Fra-2磷酸化。Fra-2影响Treg和辅助T细胞分化，但肿瘤Treg中Fra-2特异性需求未确立；不应视为耗竭、Treg稳定性或辅助极化的主调控因子。
5 肿瘤中B细胞组织和功能可塑性
5.1 TLS中局部B细胞成熟和免疫协调：成熟含GC（生发中心）的TLS支持B细胞活化、体细胞超突变、类别转换和浆细胞分化，与良好结局和ICB反应相关。TLS内B细胞作为局部APC支持CD4
+ T细胞；肿瘤浸润浆细胞可产生肿瘤反应性抗体，其后果取决于抗原特异性、同种型和背景。
5.2 B细胞分化轨迹和调节性转向：单细胞和空间研究显示B细胞异质性。GC成熟产生记忆和浆细胞，浆细胞承诺涉及PRDM1（BLIMP-1）、PAX5抑制和XBP1。肿瘤信号可促进滤泡外或调节性B细胞，如TBET
+CD11c
+非典型记忆B细胞表达PD-L1、CD25和颗粒酶B；Breg样群体经IL-10、IL-35、TGF-β、PD-L1和CD39/CD73抑制。
5.3 案例节点：FOSL2/AP-1作为B细胞状态转换候选调节因子：B细胞特异性Fra-2缺失损害增殖和分化，部分经FOXO1和IRF4。泛癌单细胞分析将Fra-2与非典型记忆B细胞状态相关，但FOSL2是否促进、维持或仅标记这些状态未知，需B细胞特异扰动和空间分析。
6 先天和先天样淋巴细胞
6.1 NK细胞的空间排除、功能障碍和ILC1样重编程：NK细胞受空间排除、功能抑制和表型重编程限制。C3a-C3aR促进LFA-1高亲和构象，减少NK浸润；进入后乳酸经ROCK1乳酰化-DRP1致线粒体碎片化，NKG2D配体、PVR/CD155–TIGIT、CD73-腺苷和营养竞争损害功能。TGF-β促进NK向ILC1（1型先天淋巴细胞）样重编程，EOMES降低，CD49a和CD103增加，部分伴VEGF-A和CXCL8/IL-8。
6.2 iNKT细胞和工程化iNKT平台：iNKT（恒定自然杀伤T）细胞识别CD1d脂质抗原，可作用于恶性细胞和CD1d
+抑制性髓系细胞。工程化iNKT加入CAR（嵌合抗原受体）或TCR（T细胞受体）并保留内源TCR，实现双重识别。实体瘤中CD1d降低、抑制性脂质和乳酸代谢应激损害iNKT，乳酸增加Vam6、抑制mTORC1、降低IFN-γ。
6.3 案例节点：FOSL2/AP-1作为先天淋巴细胞分化的谱系敏感调节因子：iNKT中AP-1活性为终末成熟所需，MED23缺陷阻断阶段2到3，异位c-Jun部分恢复；Fosl2缺陷增加c-Jun、iNKT丰度和细胞因子，表明AP-1组分作用不同。NK体外分化中FOSL2和EGR2为候选成熟调节因子，敲低损害人NK分化；ILC1中证据主要为转录性。
7 髓系和基质串扰
7.1 TAM-基质回路
7.1.1 TAM状态多样性和生态位调控：TAM来自组织驻留巨噬细胞和单核细胞，CCR2–CCL2和CSF-1–CSF-1R支持流入和存活。单细胞/空间分析揭示CXCL9高抗原呈递至SPP1高基质重塑的连续状态。IL-10–STAT3、TGF-β–SMAD、缺氧、乳酸和脂质丰富TREM2–APOE生态位塑造抑制状态；代谢状态需功能验证。
7.1.2 TAM-基质回路在基质和血管重塑中：TAM与成纤维细胞促进基质沉积和胶原产生，限制CD8
+ T细胞；TAM促血管信号导致血管紊乱和缺氧，成纤维细胞和内皮细胞反向强化，形成耦合基质-血管生态位。
7.2 树突状细胞
7.2.1 DC运输限制和mregDC汇聚：cDC1经CCR7迁移至tdLN交叉启动；应激可破坏DC运动、抗原运输和呈递。LAMP3相关mregDC保留迁移特征但表达PD-L1/PD-L2，功能取决于局部信号平衡。
7.2.2 DC功能状态的代谢和机械调控：MerTK信号增加脂肪酸氧化并抑制DC成熟；脂质积累和胆固醇动员影响抗原呈递。Piezo1经钙-钙调磷酸酶-NFAT和SIRT1-HIF-1α促进IL-12和Th1，缺失转向TGF-β1和Treg。
7.2.3 DC介导T细胞启动中的三信号失衡：有效启动需抗原识别、共刺激和炎性细胞因子；mregDC可成熟但IL-12低且抑制配体高，TAM来源IL-10抑制DC IL-12，成熟不等于免疫原性。
7.3 中性粒细胞
7.3.1 系统预适应：稳态中性粒细胞昼夜衰老获CXCR4
hiCD62L
lo表型；肿瘤G-CSF驱动紧急粒细胞生成，改变循环中性粒细胞组成，局部信号再重编程。
7.3.2 生态位依赖的TAN状态和免疫串扰：TAN状态包括炎症、抗原呈递、血管生成和免疫调节；缺氧、CXCR2、TGF-β和脂质偏向抑制状态。FATP2促进PMN-MDSC花生四烯酸摄取和PGE2合成，抑制FATP2增强抗肿瘤免疫；不同TAN功能差异反对不加区分地清除。
7.3.3 NETs作为免疫空间调节因子：NET（中性粒细胞胞外诱捕网）形成染色质屏障限制CD8
+ T细胞和NK接触，并重塑ECM，如中性粒细胞弹性蛋白酶和MMP9切割层粘连蛋白激活整合素α3β1唤醒休眠肿瘤；阻断或降解NET可减少保护。
7.4 案例节点：FOSL2/AP-1作为髓系和基质状态的情境依赖调节因子：肺癌中β-catenin-FOSL2抑制ARID5A，促进CD163、MRC1、IL1R1、TGFB1巨噬细胞程序；胶质瘤中FOSL2控制EREG/AREG激活EGFR。肿瘤DC证据有限。CAF中ANKRD1与c-JUN/FOSL2促进AP-1，缺失降低ACTA2、COL1A1、HAS2；乳腺CAF中FOSL2激活Wnt5a促进VEGF非依赖血管生成。
8 治疗意义：使干预匹配免疫动态失败模式
8.1 恢复肿瘤巢进入：进入受限肿瘤需识别募集、渗出或基质穿越障碍；策略包括血管正常化、CAF/ECM调节、CXCL12–CXCR4或TGF-β靶向，成功应以肿瘤细胞接合判断。
8.2 恢复启动和抗原可见性：需恢复MHC-I/APM、IFN通路和CD1d脂质呈递，以及DC活化、迁移、共刺激和IL-12；证据包括MHC-I/APM丢失、cDC1减少、mregDC和TLS缺乏。FOSL2直接控制MHC-I体内证据有限。
8.3 在抑制和代谢应激下维持效应功能：干预包括检查点阻断、代谢靶向、细胞因子/共刺激和工程化淋巴细胞；生物标志物包括缺氧、线粒体适应、抑制受体、耗竭染色质和谱系重编程。
8.4 限制抑制性组织重塑：靶向CAF–TAM、SASP、NET、血管功能障碍和缺氧，而非仅清除抑制细胞；生物标志物包括ECM、抑制性TAM/TAN、NET、SASP和缺氧特征。
9 证据图景和知识空白：免疫状态图谱超过机制理解。FOSL2相关程序应按区室和证据水平组织。空白包括小鼠模型和体外系统为主、人类FOSL2证据有限、转录调节因子依赖细胞背景、AP-1伙伴和染色质如何决定输出不明。
10 结论和前景：抗肿瘤免疫取决于空间定位、肿瘤识别、效应维持和组织环境。FOSL2/Fra-2说明转录调节因子很少均一促/抗肿瘤。未来需纵向采样、区室特异扰动、染色质和转录因子映射及功能免疫终点。
11 文献检索策略：在PubMed/MEDLINE、Web of Science和Google Scholar检索至2026年2月1日，使用MeSH和自由词，涵盖TME、免疫细胞动态、癌症治疗及细胞机制模块和AP-1/FOSL2/Fra-2。优先原始研究和高综述，纳入机制或临床相关关联，排除方法不足和非同行评审；证据按机制强度和临床相关性评估。
