《Cancers》：The Molecular Landscape of the Senescence–EMT Interplay: Deciphering Tumour Plasticity Through Molecular Signatures and Multi-Omic Profiling
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专业术语翻译的摘要
治疗诱导衰老（therapy-induced senescence, TIS）是抗癌治疗的常见反应，其特征是稳定的细胞周期停滞以及获得复杂的衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype
专业术语翻译的摘要
治疗诱导衰老（therapy-induced senescence, TIS）是抗癌治疗的常见反应，其特征是稳定的细胞周期停滞以及获得复杂的衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）。最初被认为是一种限制肿瘤生长的有益机制，但越来越多的证据表明，TIS是一个高度动态和异质性的过程，具有依赖背景的效应，既可抑制也可促进肿瘤进展。SASP是肿瘤可塑性的核心介质，将TIS与上皮间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT）、癌症干细胞特性、微环境重塑、治疗抵抗和转移播散联系起来。这些发现凸显了衰老治疗策略的治疗潜力，包括衰老清除剂（senolytic）和衰老调节剂（senomorphic）药物，作为“一拳一打”（one–two-punch）治疗策略的关键组成部分，以选择性消除或调节持续存在的衰老细胞并改善治疗结局。多组学技术、人工智能和液体活检的最新进展正在进一步改变对衰老的研究，使得能够进行全面的分子表征、生物标志物发现、患者分层以及肿瘤演化的实时监测。总体而言，现有证据支持一种范式转变，即衰老应被视为肿瘤可塑性的动态调节因子和精准肿瘤学策略的一个有前景的靶点。
论文主体内容专业总结
2. 衰老作为EMT和细胞可塑性的驱动因素
上皮间质转化（EMT）是细胞可塑性的关键机制，使上皮细胞响应环境信号改变其表型。此过程中，细胞失去细胞间黏附和极化的上皮特征，获得更具侵袭性的间充质表型，促进癌细胞从原发肿瘤扩散并参与远处器官的转移定植。EMT通常伴随上皮标志物如E-钙黏蛋白的下调以及间充质蛋白如波形蛋白和N-钙黏蛋白的表达增加，但在部分或混合EMT状态下这些变化并非必然互斥或完全。这些分子变化由EMT相关转录因子驱动，包括Snail家族转录抑制因子1和2（SNAI1和SNAI2/SLUG）、Twist家族BHLH转录因子1（TWIST1）以及锌指E盒结合同源框1和2（ZEB1/2），它们抑制上皮基因同时促进间充质基因表达。除促进迁移和转移外，EMT还与癌症干细胞（CSC）特性的获得密切相关，包括增强的自我更新能力、肿瘤起始潜能以及对凋亡和抗癌治疗的抵抗。衰老相关分泌表型（SASP）可通过释放炎症因子如白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）和转化生长因子-β（TGF-β）在某些背景下诱导邻近细胞的EMT相关表型。反之，EMT相关细胞可通过产生额外细胞因子和信号分子修饰炎性肿瘤微环境，可能形成支持CSC维持、肿瘤进展和治疗抵抗的正反馈回路。
衰老和EMT传统上被视为不同甚至有时对立的细胞程序，但近期证据表明它们可通过共享的信号通路因细胞对应激的适应而交叉，但这种关系的性质和方向高度依赖于背景。衰老细胞可能通过旁分泌信号影响邻近细胞的EMT相关表型，而EMT也可独立于衰老发生或在衰老相关特征获得之前出现。因此，现有证据支持特定细胞和肿瘤背景下衰老与EMT之间存在功能性串扰，而非两种状态之间的普遍关系。
ZEB1在癌症中的过表达促进EMT并增加转移潜能，而其功能丧失或突变可促进反向过程即间充质上皮转化（MET）。这种细胞身份的重新编程与祖细胞增殖减少和小鼠胚胎成纤维细胞的早熟衰老相关，且这种复制停滞独立于经典的p16（CDKN2A）通路，而是ZEB1直接转录抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p15（CDKN2B）和p21（CDKN1A）。
TGF-β信号传导是衰老相关信号与EMT之间的另一个重要分子联系，在癌症中具有明确的二重性和背景依赖性作用。在正常组织和癌变早期，TGF-β通过SMAD依赖方式激活细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂维持组织稳态，并可促进有助于免疫介导清除受损细胞的SASP。然而在已形成的肿瘤中，TGF-β信号改变可促进致癌过程包括EMT、侵袭和转移，以及免疫抑制性肿瘤微环境重塑。这些背景依赖性功能具有重要的治疗意义。
暴露于基因毒性药物如5-氟尿嘧啶或多柔比星后，结肠癌细胞进入衰老并产生富含IL-8和TGF-α的衰老相关分泌组，触发邻近非衰老细胞的EMT，显著增强肿瘤细胞的侵袭能力和侵袭行为。有趣的是，衰老细胞本身表达的EMT标志物水平相对较低，支持旁分泌效应的存在。直肠癌患者新辅助放化疗后的样本分析也发现富含衰老细胞的肿瘤区域邻近区域EMT标志物表达增加。
在卵巢癌中，衰老成纤维细胞通过其SASP促进恶性转化、增殖、迁移和侵袭。近期研究发现，衰老卵巢成纤维细胞共分泌基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL），NGAL结合并稳定MMP-9，触发钙黏蛋白转换，驱动EMT样表型和失巢凋亡抵抗。
在胎盘发育的非肿瘤背景下，GATA结合蛋白3（GATA3）的缺失同时触发EMT和细胞衰老，表现为上皮标志物下调、间充质因子诱导以及衰老效应子p21、p16和p53的上调。
3. 治疗诱导的肿瘤演化与适应
治疗诱导的肿瘤演化受原发肿瘤与转移灶之间分子和微环境差异的影响，可能导致对抗癌治疗的异质性反应。单细胞分析已在非小细胞肺癌中发现原发肿瘤与转移部位之间衰老相关状态的差异。
3.1. 化疗抵抗
化疗后衰老细胞的产生可能营造一个促进细胞可塑性和转移的允许性环境。肿瘤休眠也可能参与治疗后残留肿瘤细胞的持续存在。SIRT5-MTHFD2轴是乳腺癌中代谢逃逸TIS的分子机制之一。SIRT5是一种线粒体去琥珀酰化酶，调节甲基四氢叶酸脱氢酶2（MTHFD2）的活性。MTHFD2的琥珀酰化抑制其酶活性，减少NADPH产生，增加活性氧积累，激活AMPK/p53/p21信号通路，促进衰老并增强化疗敏感性。而SIRT5介导的去琥珀酰化恢复MTHFD2活性，维持抗氧化能力，阻止活性氧达到触发TIS的阈值，最终促进对奥拉帕利等药物的抵抗。
天然化合物毛蕊花糖苷在前列腺癌模型中显示出抗衰老和抗转移效果，通过恢复E-钙黏蛋白表达和下调间充质基因抑制EMT，同时作为衰老调节剂抑制SASP和促炎细胞因子分泌，并通过下调p38 MAPK、p16、p21和p27减弱促衰老信号，增强抗氧化防御并刺激线粒体生物合成。
在多发性骨髓瘤中，Chromobox homolog 7（CBX7）高表达并发挥促肿瘤作用，硼替佐米（BTZ）诱导的衰老过程中CBX7表达降低，其敲低进一步促进衰老。CBX7通过调控ERK/STAT3/PIM1信号轴调节细胞衰老，靶向CBX7可能增强标准化疗疗效。
衰老胶质瘤细胞经替莫唑胺处理后发生向糖酵解的代谢转换，伴随死亡受体5（DR5）上调，使其对DR5靶向TRAIL变体敏感，提供潜在的衰老清除策略。
BRCA1突变三阴性乳腺癌中，CDK4/6抑制剂阿贝西利触发衰老并分泌富含IL-6的SASP，导致STAT3信号异常激活，促进存活和侵袭。联合使用巴多昔芬抑制IL6/STAT3通路可增强抗肿瘤效果。
3.2. 放疗诱导的衰老
放疗诱导的衰老可促进放射抵抗。头颈部鳞状细胞癌中早期放疗诱导的衰老与放射抵抗正相关，伴随NF-κB依赖的衰老相关细胞因子产生。胶质母细胞瘤中放疗诱导的衰老细胞可通过SASP信号促进邻近肿瘤细胞增殖和放射抵抗。前列腺癌的单细胞分析显示放射抵抗肿瘤细胞可获得衰老相关状态，影响其对免疫检查点阻断的反应。
3.3. 免疫应答的调节
膀胱尿路上皮癌中，PAQR4基因与不良预后、免疫抑制性肿瘤微环境和免疫逃逸相关。肺腺癌中，CDKN1A的高表达与衰老相关的“冷”肿瘤免疫表型相关，表现为CD8+和记忆CD4+ T细胞浸润减少，以及TGF-β/SMAD信号通路激活，促进EMT和肿瘤基质重塑。相反，乳腺癌细胞表现出衰老样休眠表型以在转移灶中存活，呈现EMT表型但PD-L1表达降低，使其更易被免疫识别和清除。而治疗诱导的衰老癌细胞可上调PD-L1，有助于免疫逃逸。
4. 利用多组学策略表征衰老亚群和临床分层
鼻咽癌的单细胞研究鉴定了与恶性肿瘤相关的两个关键衰老亚群：上皮C3簇和SPP1+巨噬细胞。衰老C3细胞驱动EMT和转移，通过SASP因子的旁分泌信号赋予血管生成能力，并呈现高糖酵解活性的代谢重编程。鉴定出衰老上皮细胞与SPP1+巨噬细胞通过血管生成素样4（ANGPTL4）相互作用的新通信轴。
结直肠肝转移中通过整合全基因组DNA甲基化谱和批量RNA测序数据，鉴定了一个五基因表观遗传-转录组特征（CXCL1、SERPINE1、NDRG1、SRM和GATM），该特征将衰老相关分泌特性与代谢可塑性功能耦合，可作为预后生物标志物和免疫治疗反应的预测标志物。
SenMayo基因集是一个包含125个基因的高保真面板，主要由83个SASP因子以及跨膜和细胞内蛋白组成，可在多种组织中监测衰老细胞负荷。应用于单细胞RNA测序数据集时，鉴定出单核细胞群和间充质细胞是衰老的核心调节者，揭示MIF和PECAM1信号通路是免疫逃逸和微环境重塑的关键介质。
免疫衰老风险模型（ISRM）基于一个五基因特征（CD40LG、IL7、CX3CR1、TLR3和TLR2）为肺癌预后分层提供了框架。高风险评分患者生存较差且免疫检查点表达较低，对免疫治疗抵抗，而对厄洛替尼等靶向药物敏感性增加。
通过整合大规模单细胞数据集，鉴定出一个以CDKN2A上调为特征的保守衰老特征，与总生存期降低显著相关，可作为肿瘤生物学年龄和侵袭性的独立预后生物标志物。
胆管癌研究中利用机器学习算法开发了一种新型细胞衰老相关特征（CSS），涵盖EZH2、CDK4、E2F1和MDM2等基因的复杂调控网络。较低CSS评分与较低的免疫逃逸概率和较高的肿瘤突变负荷相关，提示可能对免疫检查点抑制剂更敏感。
5. 用于监测治疗诱导衰老的液体活检
液体活检提供了一种微创方法，用于动态评估血液等体液中的肿瘤衍生生物标志物。当前方法涵盖可溶性蛋白和细胞因子、循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环RNA（ctRNA）和细胞外囊泡（EV）。
血浆中SASP相关可溶性蛋白的定量已成为探索系统性衰老负担和治疗诱导衰老的常用方法，候选标志物包括GDF15、Activin A、IL-6、IL-8、SERPINE1和MMP1。但这些生物标志物的临床效用仍受限于缺乏特异性。
EV作为SASP的组成部分，在细胞衰老背景下展现出独特的分子特征。衰老EV的蛋白质组分析揭示了蛋白质组成的重塑，干扰素诱导跨膜蛋白3（IFITM3）和Eph受体A2（EPHA2）酪氨酸激酶成为有前景的衰老相关EV生物标志物。核酸货物方面，miR-433、miR-21-5p、miR-217和miR-34a等衰老相关microRNA的选择性富集已被证实。EV还运输编码TGF-β和MMP-2等SASP成分的mRNA。此外，衰老EV中含有DNA片段，可触发DNA损伤反应和受体细胞的衰老。
