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Proteobacteria（变形菌门，现更准确称为Pseudomonadota）是一类革兰氏阴性菌门；尽管通常仅为健康肠道微生物群的次要组分，但在多种状况下可显著增多。其过度生长实际上与炎症、上皮屏障功能受损以及炎症性肠病（IBD）、代谢综合征和胃肠道肿瘤等
Proteobacteria（变形菌门，现更准确称为Pseudomonadota）是一类革兰氏阴性菌门；尽管通常仅为健康肠道微生物群的次要组分，但在多种状况下可显著增多。其过度生长实际上与炎症、上皮屏障功能受损以及炎症性肠病（IBD）、代谢综合征和胃肠道肿瘤等疾病相关。关键菌种如Escherichia coli（大肠埃希菌）和Helicobacter pylori（幽门螺杆菌）可通过特定病因发生机制促进疾病，从基因毒素产生到免疫激活；该特性可用于诊断目的，并在某些情况下甚至可作为治疗手段。新兴的微生物群靶向治疗——如饮食调节、益生菌、粪菌移植（FMT）、噬菌体和工程化细菌——旨在恢复微生物平衡。本叙述性综述探讨Proteobacteria作为病原体以及诊断—治疗工具的双重角色，这对于推进基于微生物组的个性化医学至关重要。
1. 引言（Introduction）
Proteobacteria（现亦称Pseudomonadota）为革兰氏阴性菌门，在健康肠道中通常占比低，但其过度富集提示生态失调（dysbiosis），并与炎症性肠病（IBD）、代谢综合征和癌症等相关。该门具代谢适应性和基因组可塑性，可在炎症、富氧环境扩张。炎症破坏厌氧平衡，增加氧水平，支持Enterobacteriaceae等兼性厌氧菌，即“氧气假说（oxygen hypothesis）”。黏附侵袭性
Escherichia coli（AIEC）通过黏附、侵袭和免疫激活参与IBD；产colibactin的
E. coli可诱导DNA损伤，促进结直肠癌（CRC）。脂多糖（LPSs）激活Toll样受体4（TLR4），连接菌群失调、肝脏炎症和胰岛素抵抗；部分菌株产内源性乙醇，加重肝损伤，如自酿酒综合征（ABS）。
H. pylori通过细胞毒素相关基因A（CagA）和空泡细胞毒素A（VacA）驱动胃癌发生。饮食、益生菌、粪菌移植（FMT）、噬菌体和工程化细菌等靶向治疗旨在恢复平衡。本综述为临床医生提供Proteobacteria医学相关性指南，强调其作为靶点和工具的双重性。
2. 分类学特征与生理特性
Proteobacteria为革兰氏阴性菌门，是早期肠道定植者，健康时仅占少数，其扩增是菌群失调标志。最新分类分八纲：Alphaproteobacteria、Betaproteobacteria、Gammaproteobacteria、Deltaproteobacteria、Epsilonproteobacteria、Acidithiobacillia、Hydrogenophilia和Oligoflexia。Alphaproteobacteria含
Rickettsia、
Brucella等胞内病原体；Betaproteobacteria含
Bordetella、
Neisseria；Gammaproteobacteria含
Escherichia、
Klebsiella、
Salmonella等；Epsilonproteobacteria含
Campylobacter、
Helicobacter。线粒体起源于祖先Alphaproteobacterium。新生儿中该门消耗氧气，促进专性厌氧菌建立；母体饮食、抗生素、分娩方式、喂养方式和胎龄影响其持续。早产儿丰度高，与坏死性小肠结肠炎（NEC）相关。成人中其失调与IBD、克罗恩病（CD）相关，
H. pylori致消化性溃疡、胃癌和黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤，
Sutterella在肥胖、代谢综合征和孤独症谱系障碍中可见。
3. 炎症与癌变
Proteobacteria是肠道和全身炎症重要驱动因素。Toll样受体5（TLR5）缺失小鼠中该门增加并伴促炎白细胞介素（ILs）升高；IBD患者中其过度生长损害肠道通透性，促进细菌易位和全身炎症，炎症与其增殖呈双向互作。该门通过LPS和上皮侵袭促进肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）；Enterobacteriaceae扩增可干扰次级胆汁酸代谢，减弱TGR5（Takeda G蛋白偶联受体5）免疫调节。癌变方面，部分菌产colibactin和细胞致死膨胀毒素（CDT），诱导结肠细胞DNA双链断裂和基因组不稳定。无菌小鼠精氨酸水平较高，肿瘤排斥更强；Proteobacteria消耗精氨酸，经mTor增强调节性T细胞（T
regs）活性，可能破坏免疫监视。上述关系仍需机制研究。
4. Proteobacteria相关疾病
IBD中Enterobacteriaceae增多，AIEC通过1型菌毛与CEACAM6相互作用黏附并侵袭CD上皮，增强TNF-α产生。肠外致病性
E. coli（ExPEC）经α-溶血素破坏屏障，引起抗原易位和肠外表现。口腔来源
Klebsiella spp.可能经口—肠轴促进辅助性T细胞1（T
H1）炎症。CRC中Proteobacteria增加而产短链脂肪酸（SCFAs）菌减少；“驱动—乘客”和“协同努力”模型提示基因毒性菌启动DNA损伤，随后微生物群重塑共同促癌。
H. pylori通过VacA、CagA和肽聚糖导致氧化应激、DNA损伤和Wnt/β-catenin失调；慢性感染抑制胃酸，促进Proteobacteria过度生长和活性氧（ROS）、N-亚硝胺产生。胃癌样本中
Phyllobacterium、
Achromobacter、Xanthomonadaceae和Enterobacteriaceae等增多。代谢病中LPS激活TLR4，释放白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）和TNF-α，促进胰岛素抵抗；三甲胺N-氧化物（TMAO）损害β细胞功能和胰岛素分泌。MASLD患者
Escherichia、
Serratia、
Aggregatibacter增多，
Akkermansia、
Faecalibacterium减少；LPS激活肝脏TLR4和核因子κB（NF-κB），促进炎症、肝损伤和纤维化。ABS由
K. pneumoniae或
Candida spp.产内源性乙醇导致。复发尿路感染（rUTIs）多由
E. coli和
K. pneumoniae引起，FMT在多药耐药（MDR）感染中显示前景。
5. 诊断与治疗工具
Proteobacteria在IBD中诊断和预后价值较受关注。联合分析
Faecalibacterium prausnitzii和
E. coli可帮助区分结肠型CD与广泛性溃疡性结肠炎（UC）；基于微生物组工具包含
E. coli。Aeromonadaceae与穿透型CD、Enterobacteriaceae和Pseudomonadaceae与狭窄型CD相关。肠致病性
E. coli（EPEC）与UC严重程度相关，Proteobacteria门与UC和CD严重程度正相关，回肠黏膜Proteobacteria增加可预测CD术后内镜复发。CRC中其诊断标志物潜力尚不明确，但Proteobacteria富集组生存更差；产colibactin
E. coli与免疫逃逸和免疫治疗抵抗相关。
K. pneumoniae可灭活吉西他滨，环丙沙星可逆转。治疗上，
E. coli Nissle 1917可竞争抑制致病
E. coli，用于UC管理；工程化
E. coli Nissle 1917可检测结肠硫代硫酸盐并产生粪便比色信号；
Acinetobacter baylyi被改造为接触结肠癌细胞时激活卡那霉素抗性基因。
6. 治疗策略
6.1 饮食
西方饮食与Proteobacteria尤其Enterobacteriaceae扩增和多样性降低相关；地中海饮食等富含纤维、多酚和不饱和脂肪酸，可增加
Akkermansia、
Faecalibacterium并抑制Proteobacteria。
6.2 抗生素
β-内酰胺类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类和复方磺胺甲噁唑用于Proteobacteria感染，但广泛使用导致MDR。全球抗菌药物耐药性和使用监测系统（GLASS）2022报告显示
E. coli、
K. pneumoniae和
Acinetobacter spp.耐药普遍。利福昔明为非吸收性药物，对Enterobacteriaceae等有相对选择性、短暂作用，并调节毒力和免疫反应。
6.3 益生元、益生菌与后生元
益生元促进
Bifidobacterium、
Lactobacillus，经竞争排斥减少Proteobacteria并增加SCFAs；益生菌通过细菌素、竞争排斥和免疫调节抑制Proteobacteria；后生元含无生命微生物/组分，经SCFAs、细菌素和胞外多糖抗炎抗菌。其使用仍多经验性，微生物组检测可能促进靶向应用。
6.4 粪菌移植
FMT正式批准用于复发性
Clostridioides difficile感染。在菌群失调疾病中可增强多样性、减少Proteobacteria尤其Enterobacteriaceae，并可能对MDR Enterobacteriaceae去定植，但需进一步临床研究。
6.5 人工微生物组治疗：噬菌体治疗与工程化细菌
人工微生物组治疗包括微生物群联合体、噬菌体和工程化益生菌。临床前研究显示联合体可去定植Proteobacteria并减少炎症；噬菌体可选择性耗竭
K. pneumoniae、
Enterobacter cloacae；工程化益生菌可降低Proteobacteria并增强黏膜屏障。目前多为临床前证据，临床整合尚远。
7. 结论
Proteobacteria在早期定植、营养循环、炎症、感染和癌症中作用广泛。其代谢多样性和在富氧、炎症环境中繁盛能力使其在菌群失调中具优势，也参与IBD、CRC、胃癌、MASLD和肥胖。AIEC和
H. pylori体现其利用并加重炎症、破坏屏障、激活免疫和损伤DNA。其临床意义超出致病，可能成为IBD和CRC诊断、预后和治疗监测生物标志物；工程菌、噬菌体和饮食干预正被开发。其双重性要求调节而非全面清除，继续研究代谢网络、宿主互作和菌群失调对转化医学至关重要。
