衰老细胞结构重塑引发内质网应激响应功能稀释的机制研究

《Current Issues in Molecular Biology》：Dynamics of Endoplasmic Reticulum Stress Responses in Cells with Different Endoplasmic Reticulum Volumes and Senescence States

　　未折叠蛋白反应（UPR）决定了细胞在内质网（ER）应激下的命运，但其在不同细胞类型和衰老状态下的时间动态仍知之甚少。在本研究中，我们研究了具有不同内质网体积的内皮细胞和T淋巴母细胞细胞系，以及正在经历内质网扩张的衰老FRSN细胞中的UPR动力学。通过共聚焦显微镜和流式细胞术确认了内质网体积的变化。利用"基因响应时间"指标，我们通过实验和数学建模证明，BiP响应动力学与内质网体积的变化密切相关。将该指标应用于内质网显著扩张的预衰老FRSN细胞后，我们发现其内质网应激反应机制的响应时间与指数生长的FRSN细胞相似，但表现出较低的振幅和延长的滞后阶段，导致慢性内质网应激信号，例如延长的XBP1(S)表达谱。扫描离子电导显微镜（SICM）显示，预衰老细胞近表面层的硬度显著降低，反映了肌动蛋白皮层的稀疏化，可能还伴有细胞质稀释。我们提出，这种结构重塑可能与主动细胞内运输障碍有关，后者削弱了细胞衰老时蛋白组与基因组之间的时间"锚定"。因此，应激反应机制无法随衰老过程中细胞增大而成比例地扩展，从而形成一种"功能稀释"状态。这使增大的衰老细胞无法产生等比例缩放的反应，导致应激信号延长，并增加了对蛋白质毒性应激的易感性。