单眼近视儿童近视前期进展与低浓度阿托品干预研究

《Current Eye Research》：Premyopia Progression and Low-Dose Atropine Intervention in Children with Unilateral Myopia

　　

目的：比较同一儿童个体内近视眼与近视前期眼的屈光进展差异，并评估低浓度阿托品对近视前期进展的潜在作用。 方法：本12个月随机对照试验纳入年龄4–12岁、一眼为近视眼且另一眼为近视前期眼的儿童。受试者被分配至三组：无阿托品干预组（NI）、仅近视眼使用0.01%阿托品组（MI）或双眼干预组（BI）。每3个月测量等效球镜（SE）和眼轴长度（AL）。线性混合效应模型纳入所有随机受试者，广义估计方程结合多重插补及Cox回归用于评估近视漂移（ΔSE ≤ ?0.50 D/年）和近视发生。 结果：104名儿童中95名完成研究。在NI组中，近视眼的进展大于近视前期眼，校正后的眼间差异在SE变化上为?0.19 D（95% CI，?0.32至?0.05；p = 0.007），在AL变化上为0.08 mm（95% CI，0.03至0.12；p = 0.001）。在近视前期眼中，BI组较MI组SE进展少0.21 D（p = 0.046），AL延长少0.14 mm（p = 0.016），但两者与NI组均无显著差异。BI组近视漂移风险低于MI组（RR，0.52；95% CI，0.27至0.99）和NI组（RR，0.50；95% CI，0.26至0.97）。阿托品干预（HR，0.50；p = 0.037）和较高基线SE（HR，0.06；p < 0.001）与较低的近视发生风险相关。 结论：未经治疗的近视眼较其同眼近视前期眼表现出更大的SE进展和AL延长。0.01%阿托品治疗在减少近视漂移和降低近视发生率方面显示出潜在作用。同时，应根据基线屈光状态和已记录的进展情况进行个体化管理。

论文解读：单眼近视儿童近视前期进展与低浓度阿托品干预研究

一、研究背景与问题

近视已成为全球日益严重的公共卫生问题，其患病率在东亚地区增长尤为迅速，并与视网膜脱离、青光眼和脉络膜新生血管等严重威胁视力的并发症相关，同时带来沉重的经济负担。因此，确定最佳干预时机对于提高疗效和降低近视发生率至关重要。2019年，国际近视研究所（IMI）提出“近视前期”（premyopia）概念，定义为屈光状态在≤ +0.75 D且> ?0.50 D之间，该状态提示未来发展为近视的可能性较高，值得采取预防性干预。中国6–12岁儿童中估计约2000万处于近视前期，凸显其作为近视防控重点对象的重要性。

既往纵向研究显示，与保持正视的儿童相比，日后发展为近视的儿童在发病前数年即表现出更负的屈光度和更长的眼轴，屈光进展速度在发病前4年约为?0.25 D/年，发病当年加速至?0.92 D/年。尽管阿托品在近视控制中的疗效已被广泛证实，但其在近视前期中的治疗价值仍不确定。部分研究显示0.025%阿托品可显著降低6–12岁儿童近视发生率，0.01%阿托品在印度和中国的随机对照试验中可减缓近视前期进展；然而LAMP2研究仅发现0.05%阿托品显著降低近视发生率，0.01%未显示显著效果。这些不一致的发现提示治疗效果可能部分取决于阿托品浓度及个体易感性。在此背景下，研究人员提出利用单眼近视儿童，在同一儿童内比较近视眼与近视前期眼的屈光进展差异，以减少遗传和环境暴露的变异，从而更直接地表征两种屈光状态的进展特征及其对干预的反应。

二、研究设计与方法

本研究为前瞻性、随机、单中心临床试验，在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院开展，经机构伦理委员会批准（No. 2019022），遵循《赫尔辛基宣言》。研究对象为4–12岁儿童，纳入标准为一眼睫状肌麻痹后等效球镜（SE）处于?0.50 D < SE ≤ +0.75 D（近视前期眼），对侧眼SE ≤ ?0.50 D（近视眼），散光≤1.50 D，最佳矫正视力（BCVA）≤0.10 logMAR。排除弱视、眼部病变、既往近视控制药物或光学干预及严重全身疾病者。合格受试者按0.01%阿托品暴露情况随机分为三组：双眼均不干预组（NI）、仅近视眼干预组（MI）、双眼均干预组（BI）。随机序列由独立助理使用Excel RAND生成，分配方案隐藏于按顺序编号的不透明信封中。随访于3、6、9、12个月进行，采用0.5%托吡卡胺睫状肌麻痹后自动验光，IOLMaster 500测量眼轴长度（AL），检查者对分组设盲。主要分析遵循意向性治疗原则，采用线性混合效应模型（LMM）分析SE和AL的纵向变化，广义估计方程（GEE）结合多重插补评估近视漂移（ΔSE ≤ ?0.50 D/年）的相对风险，Cox回归评估近视发生时间，多重插补线性回归分析近视前期眼SE进展的相关因素。

三、研究结果

（一）受试者特征

共104名儿童随机分组，95名（91.35%）完成12个月随访。9名退出者中NI组5名、MI组3名、BI组1名，退出原因包括失访、更换其他近视控制干预及不良事件。全部104名随机受试者纳入主要分析。

（二）无干预组眼间进展比较

在NI组中，校正后12个月SE变化眼间差异为?0.19 D（95% CI，?0.32至?0.05；p = 0.007），AL变化眼间差异为0.08 mm（95% CI，0.03至0.12；p = 0.001），表明近视眼的屈光进展和眼轴延长均大于对侧近视前期眼。

（三）阿托品干预对近视眼和近视前期眼的影响

近视眼中，NI、MI、BI组12个月SE变化分别为?0.66 D、?0.37 D和?0.40 D，MI和BI均较NI进展更少（校正p = 0.001和p = 0.002）；AL延长分别为0.36 mm、0.22 mm和0.26 mm，MI和BI均低于NI（校正p = 0.001和p = 0.027）。近视前期眼中，BI组SE进展较MI组少（?0.31 D vs ?0.52 D；校正p = 0.046），AL延长亦较少（0.17 mm vs 0.32 mm；校正p = 0.016），但BI与NI之间SE和AL变化均无显著差异（校正p = 0.179和p = 0.145）。

（四）近视漂移发生率

意向性治疗分析显示，近视眼中MI组近视漂移风险低于NI组（RR = 0.45；95% CI，0.24至0.85；校正p = 0.008）。近视前期眼中，BI组风险低于NI组（RR = 0.50；95% CI，0.26至0.97；校正p = 0.036）和MI组（RR = 0.52；95% CI，0.27至0.99；校正p = 0.045）。完整病例敏感性分析结果相似。

（五）近视发生和进展的相关因素

Cox回归显示阿托品干预（HR = 0.50，p = 0.037）和较高基线SE（HR = 0.06，p < 0.001）与较低的近视发生风险相关。多重插补线性回归分析显示，阿托品治疗与较不明显的12个月SE负向变化相关（B = 0.23 D，95% CI，0.04至0.42，p = 0.015），基线眼间SE差异越负，近视前期眼进展越快（B = 0.10 D，95% CI，0.03至0.17，p = 0.006）。

（六）安全性与耐受性

0.01%阿托品总体耐受良好。73名接受阿托品的受试者中，3名因畏光（1.37%）和眼痒（2.74%）退出，症状轻微且无后遗症，其余受试者未观察到严重眼部和全身不良事件。

四、讨论与结论

本研究发现未经治疗的近视眼较其同眼近视前期眼表现出更大的SE进展和AL延长，不支持近视前期眼进展快于近视眼的观点。这一眼间模式与既往在不等视儿童中的观察一致，且同一儿童内比较减少了遗传和环境混杂。尽管近视前期眼相对变化较慢，但未治疗的近视前期眼仍持续进展，提示近视前期是屈光发展朝向近视的动态关键过渡阶段，而非静态状态。0.01%阿托品干预与较低的近视漂移风险和较少的SE进展相关，但连续SE和AL变化的配对比较结果不一致，提示可能存在潜在获益但尚不能确立预防效果。既往研究结果亦不一致，LAMP2研究显示0.05%阿托品可降低近视发生率而0.01%无显著差异，ATOM3试验亦未发现0.01%阿托品在近视前期队列中的显著获益。基线屈光特征与进展相关，较高基线SE与较低的近视发生风险相关，基线眼间SE差异与近视前期眼进展相关，支持基于风险的监测和个体化管理。

研究局限性包括：非安慰剂对照、分组非盲可能影响行为因素；样本量由招募可行性决定而非正式计算；统一的近视前期范围未考虑年龄相关远视储备差异；12个月单中心随访无法评估长期疗效或停药反弹。结论认为，在未经治疗的儿童中，近视眼较其同眼近视前期眼表现出更大的12个月SE进展和AL延长，0.01%阿托品治疗与较低的近视漂移风险相关，但连续SE和AL变化的配对比较结果不一致，提示可能存在潜在获益，需更大样本和更长随访的研究加以证实。近视前期眼的持续进展及其与基线屈光特征的关联支持在儿童中开展基于风险的监测和个体化管理。