《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Lipid metabolic regulation and targeting strategies in the brain metastasis tumor microenvironment
编辑推荐：
•脑转移中的脂质代谢重编程机制尚不清楚，尤其是其与中国神经系统（CNS）驻留细胞之间的交互作用。•脂质代谢重编程通过乙酰辅酶A依赖的组蛋白乙酰化和乳酸介导的组蛋白乳酸化，与表观遗传调控形成正反馈循环，重塑染色质结构并促进脂肪合成基因的表达，从而使脑转移肿瘤细胞能够适应颅内贫脂
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脑转移中的脂质代谢重编程机制尚不清楚，尤其是其与中国神经系统（CNS）驻留细胞之间的交互作用。
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脂质代谢重编程通过乙酰辅酶A依赖的组蛋白乙酰化和乳酸介导的组蛋白乳酸化，与表观遗传调控形成正反馈循环，重塑染色质结构并促进脂肪合成基因的表达，从而使脑转移肿瘤细胞能够适应颅内贫脂微环境并加剧转移；然而，脑转移特异性的脂质相关反馈环路尚未得到完整阐明。
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提出一个脂质代谢介导的恶性适应环统一框架，以系统解释肿瘤细胞与中枢神经系统驻留细胞之间的双向代谢交互作用。
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整合证据阐明重编程如何促进定植和增殖，并探讨其临床转化潜力。
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脂质检查点抑制剂、免疫治疗与血脑屏障可穿透递送系统的联合治疗可重塑免疫微环境并克服脑转移的治疗耐药。
引言
脑转移是晚期恶性肿瘤严重且危及生命的并发症。流行病学数据显示，约10%–40%的实体瘤患者（包括肺癌、黑色素瘤和乳腺癌）最终会发展为脑转移。脑转移的发生率估计约为原发性恶性脑肿瘤的十倍[1]。这些患者总体预后较差，中位生存期往往不到一年。脑转移仍然是这些患者死亡和神经功能障碍的主要诱因[2], [3]。与脑转移相关的颅内微环境高度异质，并受到血脑屏障（BBB）的保护，这显著限制了包括化疗和靶向治疗在内的常规治疗方法的疗效[4]。脂质代谢是细胞能量调控与生物合成活动的基本组成部分，包括脂质的摄取、合成、降解和转运。这些过程对于维持细胞结构完整性和促进信号转导至关重要[5], [6]。脂质代谢稳态的破坏是多种慢性疾病共有的特征，包括动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病和阿尔茨海默病[7], [8]，近年来已成为脑转移进展的关键驱动因素。然而，现有证据仍然零散，大多数研究聚焦于孤立的代谢通路或特定肿瘤类型，缺乏整合框架来解释脂质代谢重编程如何协同通过两个相互关联的过程推动脑转移：细胞内肿瘤细胞重塑以及与肿瘤微环境（TME）的代谢交互。
在此，我们提出一个由脂质代谢重编程驱动的恶性适应环，作为脑转移的概念框架。这一自我强化系统由三个层级相互连接、双向互动的层级组成，共同在肿瘤代谢与脑微环境之间建立多层次的正反馈。
第一层（启动核心）：肿瘤细胞内的固有脂质代谢重塑。作为最初的适应性反应，肿瘤细胞对脂肪酸从头合成、胆固醇代谢、脂解、脂肪酸氧化（FAO）以及外源脂质摄取进行重编程，以满足能量产生、膜生物合成和细胞适应增加的需求[9]。潜在的脑转移细胞可从反应性星形胶质细胞获取脂肪酸并储存在脂滴中，支持肿瘤细胞存活和扩增[10]。在缺氧和营养限制条件下，肿瘤细胞可进一步增加脂肪酸合成和胆固醇积累，而脂滴作为细胞内脂质储备支持代谢适应，并可能有助于免疫微环境的重塑和转移进展[11]。
第二层（放大模块）：肿瘤细胞与中枢神经系统（CNS）驻留细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞、神经元）之间的双向代谢交互。通过细胞外囊泡（EV）介导的信号传递和缝隙连接依赖的交换，肿瘤细胞扰乱神经细胞的脂质稳态。反过来，这些被重塑的神经细胞为肿瘤细胞持续提供脂质和免疫抑制性脂质介质，形成放大恶性表型并促进免疫抑制小环境形成的前向反馈环[12], [13]。
第三层（异质性调节器）：来自不同肿瘤来源对前述两层机制的分化性利用。肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和结直肠癌来源的脑转移共享第一层和第二层的核心适应策略，但在关键代谢酶的依赖性上表现各异。该层塑造了亚型特异性的代谢脆弱性，并为精准靶向治疗提供依据[11]。
跨越这三个层级的多层次正反馈级联可持续地驱动脑定植、免疫抑制和转移进展。本综述系统阐述这一框架，为以脂质代谢为靶点的抗转移治疗提供理论基础和转化洞见。
章节摘要
肿瘤微环境中的脂质代谢
在肿瘤微环境（TME）中的营养限制条件下，肿瘤细胞发生代谢重编程，其特点表现为代谢通量发生协调改变。这些适应维持细胞增殖，并通过多种调控机制促进免疫抑制微环境的建立[14]。这种重编程是恶性疾病的标志，重塑能量和生物合成通路以实现肿瘤的快速生长。它包括能量代谢的改变，
转移过程中肿瘤细胞内源性脂质代谢重编程
本节系统阐述该适应环的启动核心，聚焦肿瘤细胞内源性脂质代谢重塑，包括内源性合成、分解代谢和摄取的失调。
脑转移微环境中的脂质代谢
脑转移的成功定植和增殖不仅依赖于肿瘤内源性脂质代谢重编程，还依赖于肿瘤细胞与脑微环境驻留细胞之间建立复杂的代谢共生网络[81]。星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞（OLs）通过特殊的脂质代谢通路为肿瘤细胞提供能量底物、结构脂质和免疫抑制信号，促进转移的
细胞间脂质代谢交互
本章进一步鉴定第二层代谢共生网络内的神经元-胶质和神经元-肿瘤脂质代谢偶联。
脂质代谢的治疗靶向与临床转化
本章在三层级环路的框架内探讨治疗策略。靶向肿瘤内源性代谢酶（包括FASN和CD36）的治疗归为第一层。破坏细胞外囊泡介导或胶质-肿瘤脂质转运的干预代表第二层反馈机制，而亚型特异性代谢抑制剂则构成第三层精准治疗，用以应对肿瘤亚型间的代谢异质性。
尽管脂质
代谢前景与跨学科方法
为准确表征脑转移的代谢异质性并指导有效干预，研究必须向具有空间分辨率、单细胞精度和计算预测能力的方法推进。其核心是将空间代谢组学与单细胞转录组学相结合，建立计算建模与实验验证的闭环系统，以揭示微区代谢特征并预测关键治疗
结论
本综述主要考察了由脂质代谢重编程驱动的恶性适应环的三个层级：（T1）肿瘤细胞自主性脂质重塑；（T2）与CNS内细胞的代谢交互；以及（T3）肿瘤亚型异质性与微环境反馈。这些相互连接的层级共同促成脑转移全程的代谢适应。现有研究已证实肿瘤脑转移过程中会发生全身性脂质代谢失调
资助
本研究获得山东省自然科学基金（ZR2025LSW040和ZR2022MH272）、山东省医药卫生科技发展计划（项目编号202402060623）、山东第二医科大学附属医院科研发展基金（项目编号2023FYM106和2025FYQ056）以及山东省青年医学工作者协会科研专项（项目编号2025ND003）资助。
Xuefang Huang|Xinmiao Xian|Hongyuan Zhang|Song Wang|Bo Fu
