肿瘤进展中的免疫衰老：从协同机制到治疗策略

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Immunosenescence in tumor progression: from synergistic mechanisms to therapeutic strategies

　　免疫衰老通过多种相互关联的机制促进肿瘤进展。慢性炎症与免疫功能障碍的自强化循环重塑了肿瘤微环境（TME）。消除或调控衰老免疫细胞以重启免疫系统。## 引言免疫衰老是指随衰老过程出现的免疫系统功能衰退和结构重塑。慢性应激、巨细胞病毒（CMV）或EB病毒（EBV）感染、代谢紊乱（如肥胖）以及不健康的生活方式均可在年轻个体中诱导免疫早衰（Fu et al., 2025）。肿瘤本身也可作为一种强烈的促衰老应激源，使年轻患者表现出类似衰老的免疫表型。免疫衰老的总体特征包括免疫重塑（固有免疫失调和适应性免疫衰退）和炎性衰老（慢性低度系统性炎症）（Franceschi et al., 2025, Manohar, 2024）。免疫衰老直接导致感染性疾病（如流感和肺炎）易感性升高、疫苗诱导的保护作用减弱，以及慢性疾病（如动脉粥样硬化和糖尿病）、自身免疫性疾病和癌症风险增加（Nguyen and Cho, 2025, Zhu et al., 2025）。衰老驱动的免疫衰老与肿瘤诱导的免疫重塑、治疗诱导的细胞衰老、T细胞耗竭、免疫抑制、炎性衰老及衰老相关分泌表型（SASP）有明显区别（van den Broecke et al., 2026）。衰老驱动的免疫衰老是指与衰老相关的系统性免疫重塑和功能衰退，通常以慢性低水平炎症（炎性衰老）为背景。肿瘤诱导的免疫重塑是肿瘤微环境对免疫细胞的主动重塑，以建立耐受和逃逸（Li et al., 2026）。治疗诱导的细胞衰老是指细胞在接受放疗和化疗损伤后进入稳定的周期停滞并获得SASP（Choi et al., 2026）。T细胞耗竭是指在慢性抗原刺激下T细胞效应功能进行性丧失和抑制性受体上调（Sun and Dong, 2026）。免疫抑制是一种免疫活动被负向抑制或下调的广泛状态，可由肿瘤、治疗、衰老或调节性细胞引起。炎性衰老是指与衰老相关的慢性低水平无菌性炎症（Cossarizza, 2026）。SASP是衰老细胞分泌的炎症、趋化、蛋白水解和生长因子谱，可驱动炎性衰老并重塑肿瘤微环境。免疫衰老可促进肿瘤发生、加速原位肿瘤增殖和生长、促进肿瘤免疫逃逸、驱动肿瘤局部浸润和远处转移、刺激血管生成以及赋予肿瘤对抗肿瘤治疗耐药性（Dolan et al., 2025）。肿瘤相关免疫衰老并非单个免疫组分功能的线性衰退，而是免疫空间内免疫系统群体结构、生态位和网络拓扑的免疫生态失衡。从系统生物学角度而言，它是炎症-退缩-再生网络的脱耦联和吸引子偏移。免疫系统从高多样性、具有可塑性、健康的稳态转变为低冗余度、炎症放大的病理稳态，从具有清除肿瘤能力的保护性状态转变为促进肿瘤适应、生长和免疫逃逸的异常稳态。免疫生态失衡是对传统免疫衰老定义的系统生物学重新诠释，为整合免疫衰老的 multidimensional 和异质性变化提供了概念框架。免疫衰老通过多维机制驱动肿瘤进展，包括免疫监视降低、慢性炎症、抑制性细胞积累、TME重塑、代谢紊乱和表观遗传调控。理解这些机制对于开发免疫衰老导向的癌症疗法至关重要（如消除衰老免疫细胞、恢复T细胞功能以及联合抗炎措施）（Liu et al., 2025b）。免疫衰老研究的挑战包括概念混淆（免疫衰老与T细胞耗竭）、研究视角失衡（对固有免疫细胞关注不足）、临床前模型局限（依赖年轻小鼠）以及转化障碍（不良反应和脱靶效应）。本综述总结了免疫衰老在肿瘤进展中的作用及其多种调控机制的最新研究发现，并强调了针对免疫衰老的靶向治疗策略的前景。## 各章节摘要### 固有免疫细胞固有免疫细胞是快速非特异性防御的核心执行者，在肿瘤中受到双向调控。一方面，自然杀伤（NK）细胞和M1型巨噬细胞执行免疫监视功能；另一方面，髓源性抑制细胞（MDSCs）和M2型巨噬细胞抑制抗肿瘤免疫并协同促进肿瘤进展。在免疫衰老过程中，固有免疫细胞的定量变化通常较小且不一致，但抗肿瘤免疫功能有所下降。### 靶向治疗目前针对免疫衰老引起的抗肿瘤免疫功能障碍的策略侧重于多维干预，包括将免疫检查点抑制剂（ICIs）与溶衰老药物/放疗/抗血管生成治疗联合使用，以激活远隔效应并重塑肿瘤微环境，显著改善老年癌症患者的生存结局。其他方法包括使用代谢和营养免疫调节剂、天然产物、受体抑制剂及通路抑制剂等。### 免疫衰老生物标志物免疫衰老标志物是一组反映机体免疫系统功能状态的分子和细胞指标，可用于癌症患者的风险分层、治疗反应预测和预后评估。目前尚无公认的特定生物标志物能够准确反映免疫系统衰老程度，这使得评估个体免疫年龄和预测治疗反应变得困难（**表1**）。### 结论免疫衰老通过多种相互关联的机制促进肿瘤进展。它损害T细胞、B细胞和NK细胞的免疫监视功能，以及巨噬细胞的功能，从而削弱抗肿瘤活性。衰老的肿瘤和基质细胞通过SASP（衰老细胞分泌程序）维持促炎和免疫抑制的肿瘤微环境，SASP贡献了但不等同于免疫衰老，而衰老免疫细胞则表现出受损的抗原呈递功能。### 批判性观点先前的综述主要关注TME内衰老驱动的免疫衰老的表型特征和分子机制。本综述提出，促肿瘤免疫衰老应被视为一个动态互联的调控网络，而非孤立生物学事件的集合。免疫监视降低、慢性炎症、抑制性细胞积累、TME重塑、代谢紊乱和表观遗传调控协同作用。### 缩略语ACE：血管紧张素转换酶；ACEis：血管紧张素转换酶抑制剂；ADIPOR2：脂肪联蛋白受体2；ALA-PDT：5-氨基乙酰丙酸光动力疗法；aAPCs：人工抗原呈递细胞；APOD：载脂蛋白D；ARBs：血管紧张素受体阻滞剂；Arf1：ADP核糖化因子1；BTLA：B和T淋巴细胞衰减因子；BTN3A1：丁酰胞素亚家族3成员A1；BTN3A2：丁酰胞素亚家族3成员A2；BRAF：B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶；C3：### 未引用参考文献（De Nalecz et al., 2021, Del Prado-Montero et al., 2025, Ferrara et al., 2021, Lai et al., 2025, Legscha et al., 2021, Liu et al., 2025a, Naigeon et al., 2023, Nardone et al., 2021, Van Den Broecke et al., 2026, Van Der Kamp et al., 2023, Vithayathil et al., 2022, Yam-Puc et al., 2023）### 利益冲突声明作者声明不存在任何已知的竞争性财务利益或个人关系，这些关系可能影响本文所报告的工作。### 致谢本研究得到吉林省科技厅国际科学技术合作项目（20250205010GH）的支持。我们感谢所有作者对本手稿的贡献，以及使用 [https://BioRender.com](https://BioRender.com) 创建的插图。### 作者简介冯畅目前在吉林大学李波教授的实验室进行肿瘤免疫学方向的研究生培养。