ADAR1通过缓冲内源性RNA感知促进肿瘤适应性：A-to-I RNA编辑依赖与非依赖机制重塑肿瘤微环境

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：ADAR1 promotes cancer fitness by buffering endogenous RNA sensing

ADAR1通过调节双链RNA（dsRNA）代谢并抑制胞质RNA感知通路，促进肿瘤细胞适应性。A-to-I RNA编辑（腺苷-to-肌苷RNA编辑）增加是一种癌症特征，可抑制先天免疫并阻断炎症和细胞死亡程序。ADAR1重塑肿瘤微环境（TME），通过RNA编辑依赖性和非依赖性机制促进免疫逃逸。

研究背景：肿瘤细胞在内在应激与宿主免疫清除的选择压下进化，内源性核酸感知调控成为肿瘤适应性的关键。ADAR1是双链RNA（dsRNA）编辑酶，属于ADAR家族，包括ADAR2和催化失活的ADAR3，存在组成型核p110和干扰素（IFN）诱导型p150两种功能性亚型。p150含N端Zα结构域，可结合左手Z-RNA。内源dsRNA来自重复元件、反义转录或RNA加工缺陷，在肿瘤细胞应激下积累，激活RIG-I、MDA5、MAVS、PKR、OAS和ZBP1等胞质传感器，诱导I/III型IFN、翻译关闭和细胞死亡。ADAR1通过dsRNA隔离和A-to-I编辑缓冲核酸应激。癌症中ADAR1升高可能反映生理RNA监视功能定量放大和定性非经典功能。Adar1功能丧失突变导致Aicardi-Goutières综合征（AGS），小鼠Adar1缺失因MDA5介导的内源dsRNA感知而胚胎致死。ZBP1感知Z-RNA和Z-DNA，ADAR1 p150编辑内源dsRNA限制ZBP1激活；肿瘤中p150缺失触发ZBP1-RIPK3依赖性细胞死亡。ADAR1常过表达并与进展和不良预后相关，且可重塑TME，促进免疫排除，使肿瘤从“热”向“冷”转变，导致免疫检查点阻断（ICB）抵抗。因此，研究人员系统综述ADAR1作为癌症生存中心调节者，控制RNA感知驱动细胞死亡、增殖、基因组稳定性、代谢、侵袭、衰老及TME，意义在于靶向ADAR1以恢复细胞死亡并重编程TME。

技术方法：该文为综述，研究人员未开展原始实验；其证据整合涉及遗传消融/敲低、CRISPR（成簇规律间隔短回文重复）筛选、A-to-I编辑组分析、单细胞转录组数据（如TISCH 2）、患者来源肿瘤细胞和多种小鼠肿瘤模型；样本队列来源包括结直肠癌病例队列、结直肠癌肝转移样本及多癌种肿瘤相关巨噬细胞单细胞数据。忽略试剂和具体培养、质粒构建步骤。

研究结果：
2. ADAR1在癌症中：细胞死亡、增殖和转移的主调节因子。ADAR1在多种癌症过表达并与进展、转移和不良预后相关；许多研究为描述性，研究人员优先考虑提供机制实验证据的研究。
2.1 ADAR1对细胞死亡的调节：通过dsRNA结合结构域限制PKR和eIF2α磷酸化，通过脱氨酶域A-to-I编辑减少免疫刺激dsRNA，抑制MDA5-I型IFN、OAS/RNase L和ZBP1依赖性PANoptosis（协调性炎症细胞死亡，整合凋亡、坏死性凋亡和焦亡）。BRCA1/2突变肿瘤中ADAR1p150缓冲dsRNA识别，保护基因组不稳定肿瘤。PKR失活部分挽救ADAR1缺失细胞活力；ADAR1p150通过第三dsRNA结合域非酶抑制PKR。Adar1消融在黑色素瘤和结直肠癌模型激活ZBP1依赖细胞死亡，Zbp1或Ripk3共缺失恢复肿瘤进展。OAS-RNase L在ADAR1缺陷A549中激活，RNase L消融挽救致死表型。结论：ADAR1广泛抑制RNA驱动先天细胞毒性通路。
2.2 ADAR1在肿瘤增殖中的作用：通过mTOR/p70S6K/S6、AKT-c-Myc、FAK/AKT、Rad18等促进增殖；在急性髓系白血病中非编辑依赖增强miR-766–3p成熟并上调WNT5B；三阴性乳腺癌中p110激活Wnt/β-catenin；肝细胞癌中ADAR1-PPARγ轴支持脂质代谢；ADAR1编辑可影响MDM2等p53通路转录本。结论：ADAR1缓冲RNA应激并维持致癌信号。
2.3 ADAR1对侵袭和转移的贡献：在胃肠道癌症促上皮-间质转化（EMT）、干性和转移；胃癌中涉及Wnt/β-catenin、AZIN1编辑和mTOR/p70S6K/S6；结直肠癌中涉及FAK/AKT、肝转移和循环肿瘤细胞；胰腺导管腺癌中circNEIL3/miR-432–5p/ADAR1轴激活GLI和EMT；非小细胞肺癌中CYP1A1编辑；EML4-ALK肺腺癌环状RNA轴；口腔鳞癌增强致癌microRNA成熟。黑色素瘤中ADAR1抗侵袭/抗转移：miR-378a-3p编辑抑制PARVA，miR-455–5p编辑通过CPEB1，非经典ITGB3去抑制；肺腺癌miR-1251–5p编辑限制Wnt；乳腺癌GABRA3编辑抑制AKT。结论：ADAR1功能背景依赖。
3. ADAR1作为基因组完整性介质使复制性永生化：ADAR1p110编辑RNA:DNA杂合链，促进RNase H2消化，在非ALT癌细胞解决R-loop；ADAR1缺失导致R-loop积累、DNA损伤、有丝分裂停滞和凋亡。生理ROS诱导ADAR1在复制叉二聚化，编辑滞后链RNA引物，尤其着丝粒d(T+C)富集区，许可RNase H2切割，确保滞后链合成和DNA复制。果蝇Adar以编辑非依赖方式控制R-loop。AGS患者中ADAR或RNase基因突变伴R-loop积累。p53缺陷细胞中ADAR1p150缺失导致全基因组加倍，涉及Cyclin B3异常表达，与基因组不稳定、耐药和转移相关。
4. ADAR1、衰老与癌症：一种新联系？端粒缩短和DNA损伤导致衰老，衰老细胞产生SASP（衰老相关分泌表型）。ADAR1与HuR复合促进SIRT1 mRNA翻译，拮抗p16；衰老诱导时ADAR1自噬降解，SIRT1下调，p16^INK4A（CDKN2A）积累，ADAR1敲除驱动衰老。衰老细胞因PNPase减少释放线粒体dsRNA至胞质，RIG-I和MDA5通过MAVS诱导I型IFN和SASP，ADAR1编辑dsRNA限制SASP；ADAR1下调加速SASP。该关系仍需在癌症中研究。
5. ADAR1作为TME调节因子：ADAR1抑制胞质RNA感知和I型IFN，促进免疫逃逸和“冷”肿瘤，减少细胞毒性NK和CD8⁺ T细胞浸润，增加PD-L1⁺髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞，改变B细胞、中性粒细胞和树突状细胞（DC）。ADAR1抑制破坏平衡，促急性炎症，增强癌细胞死亡和抗肿瘤免疫。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中高ADAR1与M2增加、CD4⁺ T减少相关；ADAR1驱动CCL20、GDF15、TIM-3、IL-18BP，抑制IFN-γ，增强M2极化、血管生成和CD8⁺ T耗竭。癌相关成纤维细胞（CAF）中，iCAF可坏死性凋亡但ADAR1p150隔离Z核酸配体保护；CBL0137产生Z核酸绕过ADAR1，触发CAF中ZBP1依赖坏死性凋亡，逆转ICB无响应。结直肠癌中ADAR1和编辑AZIN1过表达，与Vimentin和FAP正相关；癌细胞分泌因子触发CAF中ADAR1表达和AZIN1编辑，增加侵袭。缺氧相关转录本包括HIF-1α调节因子是ADAR1靶点；ADAR1调节两个HIF-1α负调节因子，促进HIF-1α积累和血管生成。内皮细胞中ADAR1缺失导致新生小鼠死亡，大量ISG表达、先天免疫激活和多器官损伤。
6. TME与ADAR1抑制：如何使其变热。靶向ADAR1可将TME从免疫抑制“冷”转为抗肿瘤“热”，增加细胞毒性T和NK浸润并敏化ICB；放疗和化疗放疗也依赖免疫调节。
6.1 肿瘤细胞中ADAR1敲低：胶质母细胞瘤和肺癌中沉默ADAR1通过IFN信号和减少免疫抑制髓系细胞减缓生长并延长生存；胶质母细胞瘤Adar1缺失通过PKR激活和TME重编程。HPV⁺宫颈癌中ADAR1沉默抑制增殖，触发PKR激活和ISG上调，IFN-α/β放大致死，增强NK杀伤。CRISPR筛选发现ADAR1是CD8⁺ T细胞毒性敏感性的核心负调节因子。PD1涂层脂质纳米颗粒递送siRNA靶向PDL-1⁺癌细胞，敲低ADAR1克服ICB抵抗，肿瘤消退、abscopal肿瘤预防和抑制肺转移。ADAR1缺失克服抗PD-1抵抗，炎症重极化TME，增加CD8⁺ T浸润和趋化因子。放疗方面，Adar1缺陷肿瘤照射增加IFN-β，降低活力，小鼠放疗延迟肿瘤生长并延长生存。非小细胞肺癌中ADAR1通过Rad18 DNA修复介导放疗抵抗，稳定E2F3 mRNA；食管鳞癌中ADAR1抑制增加放疗敏感性，触发焦亡，通过非编辑依赖cIAP2-NF-κB和编辑依赖C16orf46编辑减少；放疗抵抗结直肠癌中ADAR1下调circRAB5A生物发生，促进保护性自噬并抑制凋亡。相反，微卫星稳定结直肠癌化放疗上调ADAR1，增加RNA编辑和ICB敏感性，ADAR1编辑产生新抗原CCNI，增加肿瘤突变负荷和免疫原性。CBL0137触发Z-RNA积累和ZBP1-RIPK3坏死性凋亡，逆转抗PD-1抵抗。ADAR1还调节结直肠癌和黑色素瘤中ZBP1介导PANoptosis；IFN与核输出抑制剂组合诱导PANoptosis。ADAR1抑制与DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）联合：卵巢癌Adar1敲低减少肿瘤负荷并延长生存，DNMTi放大效果，增加T细胞迁移和CCL5、CCL2、CXCL10；患者来源结直肠癌中ADAR1缺失增强DNMTi疗效。ADAR1编辑免疫抑制lncRNA LINC00624，抑制MHC-I呈递，限制CD8⁺ T浸润，稳定ADAR1，导致ICB和抗HER2抵抗。多发性骨髓瘤中来那度胺耐药由ADAR1增强Alu依赖GLI1编辑导致。结论：肿瘤细胞ADAR1缺失触发内在抗增殖并重塑TME，增加IFN和促炎细胞因子，促进抗肿瘤免疫。
6.2 非肿瘤细胞中ADAR敲低：公共数据提示非肿瘤细胞ADAR1缺失促进抗肿瘤免疫。巨噬细胞中ADAR1缺失联合IFN-γ减少免疫抑制细胞因子，增加抗肿瘤因子，限制血管化，增强细胞毒性CD8⁺ T活性。ADAR1抑制可能使TAM向M1表型或减少MDSC免疫抑制。CBL0137诱导Z-DNA，绕过ADAR1沉默，激活CAF中ZBP1依赖核坏死性凋亡，逆转ICB抵抗；CBL0137作用于TME成纤维细胞而非肿瘤细胞，联合抗PD-1增加CD8⁺ T和CD11c⁺ DC浸润，仅在WT而非Zbp1^–/–小鼠中。ZBP1依赖坏死性凋亡可能增强ICB反应。
7. 结论：见下翻译。
8. 批判性观点与综述范围：研究人员认为ADAR1已从简单转录后RNA修饰因子转变为上游主“流变器”，同时决定细胞内在生存和细胞外在免疫逃逸。现有文献常将肿瘤细胞生存和TME重编程视为平行现象，研究人员认为ADAR1是桥梁；通过缓冲内源核酸应激，作为双作用检查点：保护细胞免于自身炎症死亡，同时将免疫景观从“热”转为“冷”。本综述提供整合框架，连接经典RNA感知与新兴前沿，包括基因组完整性（R-loop稳态和冈崎片段成熟）以及衰老和SASP新联系；分析ADAR1如何重编程CAF、TAM和内皮细胞等非肿瘤群体；讨论编辑依赖和独立功能，涵盖实体和血液恶性肿瘤；为联合ADAR1靶向与ICB和表观遗传干预提供统一概念理由。

结论翻译：ADAR1活性被肿瘤细胞利用以调节内在和外在应激反应，抑制免疫激活并逃避宿主免疫监视。通过RNA编辑依赖和非依赖机制，ADAR1限制核酸触发的应激通路和内源保障程序，包括细胞死亡和细胞衰老，从而塑造肿瘤细胞命运和免疫原性。通过调节内源刺激的感知，ADAR1重定向至对细胞命运和炎症信号有不同影响的分子亚途径，支持细胞景观在决定最终免疫结果中起关键作用的观点。然而，ADAR1是否应被视为肿瘤免疫的普遍上游“流变器”仍是开放问题。当前证据不足以明确全局dsRNA编辑、免疫原性RNA物理隔离和特定RNA靶标如AZIN1调控的相对贡献。多数研究分别研究这些机制，聚焦全局RNA感知和IFN反应变化或单个转录本和信号通路调控，使确定ADAR1失调表型后果主要由RNA免疫原性全局重塑、靶标特异性效应还是两者组合驱动变得困难。这一局限可能特别与理解ADAR1在不同肿瘤类型中的背景依赖效应有关，包括其在转移中明显相反的作用：胃肠道肿瘤报道促转移效应，而黑色素瘤描述抗转移功能。未来研究应整合RNA编辑全局分析、内源dsRNA感知、免疫细胞组成与同一实验模型中特定ADAR1调控转录本的识别和功能验证。此类整合方法可能帮助定义肿瘤内在遗传和转录特征、ADAR1亚型使用、RNA底物可利用性和TME组成如何决定ADAR1活性功能结果。作为RNA介导应激信号上游调节因子，ADAR1影响TME和对治疗诱导应激的反应，事实上作为耐药机制。这使其成为肿瘤细胞可靶向元件，且其在多数癌症中显著过表达，高表达常预测患者生存差。未来研究应探索ADAR1抑制，单独或与免疫疗法联合，及其作为癌症进展和治疗反应预测生物标志物，特别关注其在新出现的细胞衰老和衰老相关炎症程序调控中的参与。研究人员提出采用整合观点看待TME不同组分包括RNA感知，因此应用联合策略靶向肿瘤多种资产，考虑细胞内在和外在抵抗机制。值得注意的是，ADAR1在两种水平均起作用，是细胞死亡和免疫通路的上游调节因子。因此，靶向ADAR1可能有助于塑造有利于其他抗癌治疗疗效的肿瘤环境。