《Food Bioscience》：Bovine milk-derived extracellular vesicles alleviate metabolic dysfunction-associated steatohepatitis through microbiota-dependent modulation of gut-liver axis
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•口服mEVs可减轻实验性MASH中的肝脏炎症和纤维化。•mEVs恢复肠道屏障完整性并减少结肠炎症。•mEVs选择性富集乳酸杆菌并重塑肠道菌群。•肠道菌群介导mEVs对MASH的保护作用。引言代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已被确认为全球慢性肝病的首要病因，估计全球约
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口服mEVs可减轻实验性MASH中的肝脏炎症和纤维化。
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mEVs恢复肠道屏障完整性并减少结肠炎症。
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mEVs选择性富集乳酸杆菌并重塑肠道菌群。
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肠道菌群介导mEVs对MASH的保护作用。
引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已被确认为全球慢性肝病的首要病因，估计全球约有三分之一人口受其影响（Eslam等，2022；Miao等，2024）。其临床进展阶段——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），以肝脏脂肪变性伴有肝细胞损伤和小叶炎症为特征，并伴随不同程度的纤维化进展，这些因素共同增加了向肝硬化和肝细胞癌发展的易感性（Pericàs等，2024）。值得注意的是，相当比例的MASLD患者可能进展为MASH，这凸显了在此病理转变确立之前进行干预的必要性（Allen等，2024）。然而，能够有效控制MASH的治疗选择仍然相对稀缺，使得基于生活方式的管理成为临床治疗的核心组成部分。这一未满足的需求激发了人们对通过膳食途径延缓MASH进展的日益增长的兴趣，源自食物的生物活性成分作为安全的营养调节剂正被广泛探索，其能够纠正全身性代谢紊乱并维持肝脏稳态（Rinella & Sookoian，2026；Tawk等，2025）。
肠道与肝脏形成了一个双向通信网络，其紊乱与MASH的进展密切相关（Hsu & Schnabl，2023；Luo等，2025）。在代谢应激状态下，肠道屏障功能的破坏促进了微生物产物（包括病原相关分子模式）经门静脉输送至肝脏，从而激活肝脏炎症通路和纤维化反应，促进从脂肪变性向脂肪性肝炎的转化（Marra & Svegliati-Baroni，2018）。肠道菌群是肠道稳态的核心调节者，并在肠道之外对宿主生理发挥广泛的调控作用（Zhang L.等，2025）。粪便宏基因组特征可准确区分轻度至中度MASLD与晚期纤维化，支持肠道菌群改变与疾病进展之间的密切关联（Loomba等，2017）。人类队列数据进一步将MASH与潜在致病菌群的扩增联系起来，包括肠杆菌科成员，以及抗炎症共生菌如粪杆菌属的减少（Vallianou等，2021）。此外，益生菌混合物驱动的微生物和代谢物特征修饰已被证明可减轻高脂饮食小鼠的肝脏脂肪变性并延缓脂肪性肝炎的发展（Zhang F.等，2024）。因此，靶向肠道屏障完整性和微生物稳态代表了一种营养干预策略，可抑制MASH的进展。
牛乳中含有大量具有公认营养和免疫调节特性的生物活性分子（Willett & Ludwig，2020）。除乳铁蛋白、免疫球蛋白和生物活性肽外，牛乳中还含有丰富数量的细胞外囊泡，这是一群纳米级膜包裹颗粒，可传递生物活性货物，包括蛋白质、脂质和调控性RNA（Bai等，2025；Ng等，2022；Zhang Y.等，2024）。凭借其独特的脂质双层结构，牛乳来源的细胞外囊泡（mEVs）展现出良好的生物相容性和胃肠道稳定性，并具有与肠上皮细胞、免疫细胞及定植微生物直接相互作用的能力（Mun等，2023；Muttiah & Law，2025；Tong等，2020）。既往研究表明，mEVs在生理和病理条件下均可通过促进上皮更新、增强屏障完整性和调节黏膜免疫应答来改善肠道稳态（Du等，2023；Lin等，2022；Tong等，2020；Tong等，2021；Xu等，2026）。mEVs还重塑了肠道微生物结构并限制了肠道来源的炎症信号，而这两者均与代谢性肝病密切相关（Tong等，2023；Zhang S.等，2024）。鉴于肠道功能障碍在MASH发病机制中的核心作用，mEVs作为一种具有调节肠-肝轴潜力的食品来源生物活性囊泡而备受瞩目。然而，mEVs是否通过协调调节肠道屏障功能和微生物稳态来保护肝脏免受MASH损害，以及肠道菌群重塑是否在功能上对其肝保护作用有所贡献，目前仍不清楚。
本研究通过整合肝脏病理学、肠道屏障功能、黏膜炎症和肠道菌群稳态评估，考察了口服mEVs在CDAHFD诱导的MASH小鼠模型中的效应。为了超越关联性证据，我们进一步开展了抗生素介导的菌群耗竭和粪便菌群移植（FMT），以探究肠道菌群对mEVs相关肝保护作用的贡献。综合研究结果提供了机制性证据，表明肠道菌群重塑在mEVs补充的肝脏反应中发挥重要作用，并进一步支持食品来源细胞外囊泡作为肠-肝稳态的有前景的营养调节剂。
章节摘要
牛乳mEVs的制备与表征
新鲜成熟牛乳由当地奶牛场供应，并在采集后2小时内进行加工。mEVs通过超速离心进行分离和纯化。简要而言，牛乳首先在4°C下以3500 g离心30分钟，随后去除上层脂质层和沉积的细胞物质。向脱脂乳中加入凝乳酶（0.05%，w/v）和CaCl2（0.03%，w/v）。在37°C孵育30分钟后，以16500 g离心去除凝乳蛋白
mEVs的表征及CDAHFD诱导MASH小鼠的基本表型评估
mEVs通过超速离心从新鲜牛乳中分离纯化，并在体内实验前进行了表征。透射电镜显示，分离得到的mEVs呈现典型的纳米级膜包裹囊泡形态（图1A）。纳米流式细胞术分析显示颗粒大小分布相对较窄，平均直径为67.7±18.4 nm，浓度为4.84 × 1012颗粒/mL（图1B）。与细胞外囊泡的特征一致，
讨论
肠道与肝脏之间的双向通信日益被认为是MASH发病机制的重要组成部分，也是膳食生物活性物质的潜在干预靶点（Hsu & Schnabl，2023；Perazza等，2025）。本研究结果将mEVs确定为MASH的有效膳食调节剂，并提供了机制性证据，表明其肝保护效应与肠道稳态的维持密切相关。具体而言，mEVs给药可重塑
结论
口服mEVs减轻了CDAHFD诱导的MASH小鼠的肝损伤、炎症和纤维化重塑。这些改善伴随肠道屏障完整性的保持、结肠炎症的抑制以及肠道菌群的重塑。抗生素介导的菌群耗竭后保护反应减弱，以及mEVs处理供体的粪便菌群移植部分转移有益表型，支持了肠道菌群发挥重要作用
CRediT作者贡献声明
Junwei Zhang（张俊杰）：方法学。 Pei Du（杜佩）：方法学。 Minghe Song（宋明和）：方法学。 Yuzhang Chen（陈禹章）：方法学。 Xuebo Liu（刘学博）：指导，概念化。 Ximiao Wang（王希苗）：方法学。 Danna Wang（王丹娜）：原稿撰写，方法学，调查，资金获取，数据管理，概念化。 Beita Zhao（赵贝塔）：审阅与编辑，指导，资金获取，概念化。 Zhiyuan Du（杜志远）：软件，方法学，形式化分析，数据管理。 Mingwei Wang（王伟明）：方法学。 Shengquan Dai（戴盛泉）：
未引用参考文献
Matsumoto等，2026；Zhang等，2025；Zhang等，2024；Zhang等，2024。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的竞争财务利益或个人关系，这些关系可能影响本文所报告的工作。
致谢
本研究得到以下资金支持：国家自然科学基金（项目编号：32502228）、国家重点研发计划（项目编号：2025YFF1107800）、陕西省自然科学基础研究计划（2025JC-YBQN-274）、CIFST-SIRIO营养健康与食品技术创新基金（2025-S07）以及陕西省博士后研究资助项目（2025BSHSDZZ142）。
王丹娜|杜志远|戴盛泉|王伟明|杜佩|张俊杰|陈禹章|宋明和|王希苗|刘学博|赵贝塔
