《Human Nutrition & Metabolism》：Dietary micronutrients and habitual dietary patterns are associated with infertility risk among individuals with high insulin resistance: A machine learning analysis of NHANES and MyPyramid Equivalents Database
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背景：不孕症影响全球约10–15%的女性，在发达国家患病率可达15–20%，其病因涉及遗传、环境、生活方式及代谢因素。胰岛素抵抗（IR）作为核心代谢异常，可通过扰乱下丘脑-垂体-性腺轴、促进高雄激素血症及损害卵巢功能而影响生殖能力。饮食在调节血糖控制、炎症及氧
背景：不孕症影响全球约10–15%的女性，在发达国家患病率可达15–20%，其病因涉及遗传、环境、生活方式及代谢因素。胰岛素抵抗（IR）作为核心代谢异常，可通过扰乱下丘脑-垂体-性腺轴、促进高雄激素血症及损害卵巢功能而影响生殖能力。饮食在调节血糖控制、炎症及氧化应激中发挥关键作用，被认为是影响IR与生殖健康的可改变决定因素。然而，现有证据尚不足以阐明特定饮食模式（包括微量营养素组成及整体食物群摄入）如何与IR相互作用进而影响生育力。本研究旨在探索高IR人群中膳食微量营养素、日常食物摄入与不孕风险之间的关联。研究方法：研究整合了美国国家健康与营养调查（NHANES）2013–2018周期数据与MyPyramid等价数据库，纳入1076例高IR（HOMA-IR≥P75）参与者。采用Boruta算法进行特征选择后，构建了七种机器学习模型（随机森林RF、LightGBM、K近邻、朴素贝叶斯、支持向量机、XGBoost、GAMBOOST），并以AUC-ROC为主要评价指标筛选最优模型。利用SHAP（Shapley加法解释）和LIME（局部可解释模型无关解释）进行模型可解释性分析。研究结果：随机森林模型表现最优，在NHANES验证集中AUC-ROC达0.782，在MyPyramid验证集中达0.836。SHAP分析显示，维生素C、β-胡萝卜素、维生素K及总能量摄入与不孕风险呈负向关联，而水分、磷及维生素B1呈正向关联；在食物群层面，精制谷物、其他蔬菜、番茄及总水果呈负向关联，加工肉类、牛奶及白土豆呈正向关联。LIME进一步揭示了个体层面的预测贡献特征。结论：本研究表明，在高IR人群中，特定膳食微量营养素与食物群摄入模式与不孕风险存在关联，提示饮食可能通过代谢和炎症通路影响IR相关的不孕结局，为未来精准营养策略提供了初步依据。
研究背景与现存问题
不孕症是全球重要的公共卫生问题，影响约10–15%的女性，在发达国家患病率可达15–20%。除了临床负担，不孕还带来显著的心理社会压力和生活质量下降。其病因复杂多样，涵盖遗传、环境、生活方式及代谢因素。胰岛素抵抗（IR）是一种核心代谢异常，表现为细胞对胰岛素的反应性降低，导致葡萄糖摄取障碍和代偿性高胰岛素血症。这种失调的代谢状态可扰乱下丘脑-垂体-性腺轴、促进高雄激素血症并通过改变类固醇生成和卵泡发育停滞损害卵巢功能，最终削弱生殖能力。流行病学证据表明，即使在无明显代谢疾病的情况下，IR也与激素失衡相关，并可能加剧无排卵和亚生育状态。多内分泌代谢卵巢综合征（PMOS，曾称多囊卵巢综合征PCOS）即为例证，IR在该病患者中发生率高达50–80%，并在多达80%的PCOS相关不孕病例中扮演核心角色。尽管大量研究探讨了PCOS、肥胖及2型糖尿病等疾病中的IR与不孕关系，但在更广泛的非疾病特异性人群中，IR对生殖功能的独立贡献仍未被充分探索。饮食在调节血糖控制、炎症和氧化应激中发挥核心作用，被视为IR和生殖健康的重要可修饰决定因素。富含维生素和矿物质的营养密集型饮食模式可能通过减少氧化损伤和增强胰岛素敏感性来支持激素稳态，而高血糖负荷或微量营养素缺乏的失衡饮食则可能加剧全身炎症并损害卵巢功能。然而，目前关于特定饮食模式（包括微量营养素组成和整体食物群摄入）如何与IR相互作用影响生育力的证据仍不充分，尤其缺乏能够捕捉协同饮食效应和人群特异性易感性的综合分析。因此，本研究旨在填补这些空白，通过整合NHANES与MyPyramid膳食评估框架，聚焦高IR人群，运用机器学习算法结合可解释建模方法，识别与降低不孕风险相关的饮食模式，为改善代谢和生殖健康提供循证营养策略。
研究设计与主要技术方法
研究人员从NHANES 2013–2018周期中筛选出1076例高IR（HOMA-IR≥P75）的18–50岁女性参与者，排除了男性、年龄<18或>50岁、缺失膳食微量营养素或不孕诊断信息的个体。膳食微量营养素数据来自两次非连续24小时膳食回顾访谈，日常食物摄入量则通过USDA MyPyramid等价数据库将NHANES膳食数据转换为标准化的食物群等效份数。共纳入91个初始特征（86个连续变量、5个分类变量），包括46个NHANES衍生的膳食微量营养素和37个MyPyramid衍生的每日食物摄入变量。去除相关性>0.9的特征后，采用Boruta算法（一种基于随机森林的特征选择方法，通过比较原始变量与置换后的“影子特征”来确定重要性）进行特征筛选，经过500次迭代直至稳定，保留确认重要的特征用于模型开发。数据集按7:3随机分为训练集和验证集，使用MLR3框架构建了七种机器学习模型：随机森林（RF）、LightGBM、K近邻（K-NN）、朴素贝叶斯、支持向量机（SVM）、XGBoost和GAMBOOST。模型性能通过七个分类指标评估，以AUC-ROC为主要模型选择指标，并进行了十折交叉验证。可解释性分析采用了SHAP（Shapley加法解释，基于Shapley值量化特征贡献）和LIME（局部可解释模型无关解释，用局部可解释模型近似单个预测）。
研究结果
3.1 高IR人群中按不孕状态分层的参与者特征
在1076例高IR参与者中，151例被归类为不孕。与无不孕的高IR参与者相比，不孕组维生素C摄入量显著较低（p=0.004），水分（p=0.05）、β-胡萝卜素（p=0.05）和α-胡萝卜素（p=0.05）也趋于更低。在MyPyramid等价数据库中，不孕组报告的白土豆（p=0.035）、加工肉类（p=0.005）、牛奶（p=0.05）和总乳制品（p=0.008）摄入量显著更高。此外，不孕组的BMI显著更高（p=0.044），种族/民族分布也存在显著差异（p=0.003）。
3.2 机器学习模型的特征选择
去除相关性>0.9的特征后，Boruta算法在NHANES数据中确认了31个重要特征，在MyPyramid数据中确认了34个重要特征。
3.3 机器学习模型的构建与评估
在NHANES膳食微量营养素模型中，随机森林在训练集表现最优，达到最高AUC-ROC（0.802）、准确率（0.730）、F-beta得分（0.749）、灵敏度（0.775）和AUC-PR（0.800），同时保持较低的Brier得分（0.197）。在验证集中，随机森林同样优于所有其他模型，取得最高AUC-ROC（0.782）、准确率（0.685）、F-beta得分（0.587）、特异度（0.805）和AUC-PR（0.710），以及最低Brier得分（0.200）。在MyPyramid每日膳食摄入模型中，随机森林在训练集表现最佳，准确率0.728、F-beta得分0.766、AUC-ROC 0.790、灵敏度0.847、AUC-PR 0.781、Brier得分0.192。在验证集中，随机森林的优势得以维持，准确率0.719、F-beta得分0.639、AUC-ROC 0.836、灵敏度0.636、特异度0.811、AUC-PR 0.772、Brier得分0.192。基准分析显示，在两个数据集中各模型间的性能指标均存在显著差异（P<0.001）。
3.4 利用SHAP和LIME解释膳食微量营养素与每日饮食
SHAP分析显示，在NHANES微量营养素模型中，维生素C、β-胡萝卜素、维生素K和总能量摄入与不孕风险呈现最强的负向关联，而水分、磷和维生素B1呈正向关联。在MyPyramid膳食摄入模型中，精制谷物、其他蔬菜、番茄和总水果与不孕风险呈负向关联，而加工肉类、牛奶和白土豆呈正向关联。力图和瀑布图展示了个体层面预测：NHANES模型中，基线预测不患不孕的概率为0.575，纳入个体特征后升至0.894；MyPyramid模型中，基线概率为0.58，特征整合后升至0.843。交互依赖图进一步展示了两个建模框架中最具影响力的六个特征与其SHAP值之间的关系。LIME分析在个体层面揭示了具体特征的贡献方向。
讨论与结论
研究人员指出，本研究通过聚焦高IR人群并整合微量营养素谱与日常食物摄入数据，克服了既往研究局限于单一营养素或特定临床人群的不足。随机森林模型展现出相对优越的预测性能，有助于模拟复杂的饮食交互作用。SHAP分析中精制谷物与不孕的负向关联以及维生素B1的正向关联与既往研究相悖，研究人员认为这可能源于分析限定于高IR这一代谢独特亚群、24小时膳食回忆的测量误差、饮食变量间的相关结构以及可能的反向因果关系。研究优势包括：结合全国代表性数据集与机器学习方法，利用NHANES评估微量营养素和MyPyramid进行标准化食物群等价分析，限制高IR人群以减少代谢异质性，校准多种机器学习算法并进行可解释性分析。局限性包括：横断面设计限制因果推断，24小时膳食回忆可能存在回忆偏倚，缺乏某些临床和药理学变量（如手术绝育、影响IR或排卵的药物使用），不孕评估基于自我报告且未区分男性和女性原因，缺乏详细生殖生物标志物。
研究结论：利用NHANES和MyPyramid数据，本研究观察到高IR个体中膳食微量营养素、饮食结构与不孕风险之间的关联。SHAP和LIME分析提示多种维生素、矿物质和食物群的可能贡献。这些发现表明饮食在IR相关不孕中可能发挥作用，并为未来的精准营养策略提供了初步证据。
