外周血炎症指标（NLR、PLR、LMR与SII）在卒中后抑郁康复中的预测作用：一项系统评价

《Frontiers in Neurology》：Predictive roles of inflammatory indicators (NLR, PLR, LMR and SII) in poststroke depression rehabilitation: a systematic review

　　

： 急性缺血性卒中（AIS）是全球范围内导致死亡和长期残疾的主要原因。几乎所有AIS幸存者都会遭受躯体残疾和神经精神障碍，其中卒中后抑郁（PSD）是典型的卒中后并发症。开发在早期诊断PSD并预测其长期预后的新工具已引起临床医生和研究人员的关注。神经炎症日益被认为是卒中演变的关键调节因素。缺血性卒中（IS）发生后，中枢神经系统（CNS）内出现炎症反应，其特征为小胶质细胞活化、外周免疫细胞（包括中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞）的募集以及促炎细胞因子的释放。本综述对炎症指标（包括中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、淋巴细胞-单核细胞比值（LMR）和系统性免疫炎症指数（SII））在PSD中的诊断和预测作用进行了全面而批判性的审视。研究人员对PubMed、Google Scholar、Web of Science和CNKI进行了截至2026年1月31日的系统性文献检索。采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行质量评估，并使用I2统计量评估异质性。共纳入9项原始研究，涉及2,626例患者。与非PSD（NPSD）患者相比，PSD患者的NLR（MD = 0.47，95% CI [0.39, 0.56]，I2 = 49%）、PLR（MD = 20.79，95% CI [12.25, 29.33]，I2 = 90%）和SII（MD = 123.92，95% CI [68.85, 178.98]，I2 = 70%）显著升高，而LMR显著降低（MD = ?0.21，95% CI [?0.34, ?0.08]，I2 = 64%）。根据NOS评分，大多数纳入研究被评为中至高质量。这些发现表明，NLR、PLR、LMR和SII可作为PSD早期风险评估中易于获取的外周血生物标志物，尽管仍需进一步研究来确定最佳截断值并验证其在不同卒中亚型中的预测效用。

论文主体内容总结：

1 引言

世界卒中组织2025年全球卒中概况表显示，1990年至2021年间全球卒中负担显著增加。就绝对病例数而言，卒中发病率增加70.0%，死亡率增加44.0%，患病率增加86.0%，伤残调整生命年（DALYs）增加32.0%。全球卒中负担的大部分集中在低收入和中低收入国家。卒中后并发症常见，包括卒中后抑郁（PSD），总发病率27%；卒中后认知障碍，总发病率39%-47%；以及卒中后吞咽困难，总发病率46.6%。PSD患者常出现康复依从性和生活质量下降，死亡率高达50%。目前PSD的临床诊断主要依赖结构化访谈结合各种抑郁评定量表。现有研究已探索使用生物标志物预测PSD，例如同型半胱氨酸水平升高可能是急性缺血性卒中（AIS）患者早期抑郁的独立预测因子。然而，现有诊断方法仍有显著局限性：多数涉及主观患者输入，难以将PSD与类似并发症（如卒中后假性延髓情感）区分开来。越来越多的证据证实炎症在AIS进展和继发性损伤的病理机制中发挥双重作用。一方面，炎症可扩大梗死面积、破坏血脑屏障（BBB）完整性、促进白细胞和蛋白质外渗，并通过释放促炎因子、活性氧（ROS）和兴奋毒性物质诱导神经元和胶质细胞死亡；另一方面，炎症可通过介导组织修复增强脑对缺血性损伤的耐受性。监测卒中后炎症水平被认为是评估患者预后和并发症的潜在策略。炎症参数（包括NLR、PLR、LMR和SII）已被确定为独立的临床预测因子，广泛用于炎症性疾病的诊断和严重程度评估。研究还显示这些炎症参数与卒中严重程度和预后密切相关。

2 文献检索与分析

2.1 文献检索策略

研究人员使用PubMed、Google Scholar、Web of Science和CNKI数据库进行检索，结合主题词和自由词进行文献检索。主要检索词包括“中性粒细胞-淋巴细胞比值”、“血小板-淋巴细胞比值”、“淋巴细胞-单核细胞比值”、“系统性免疫炎症指数”和“卒中后抑郁”，同时使用这些术语的缩写“NLR”、“PLR”、“LMR”、“SII”和“PSD”。检索时间范围从数据库建立至2026年1月31日。

2.2 PRISMA指南

本系统评价按照系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）2020声明进行实施和报告。详细的各数据库检索策略及PRISMA 2020主检查清单和摘要检查清单均在补充材料中提供。本评价未在PROSPERO或任何其他公共注册平台注册。

2.3 纳入和排除标准

依据PICOS框架标准筛选合格文献以确保系统性检索。纳入评估NLR、PLR、LMR、SIRI和SII在PSD发展中预后作用的前瞻性和回顾性队列研究。检查纳入文章样本的信息充分性，包括PSD组和NPSD组患者数量，以及两组中NLR、PLR、LMR、SIRI和SII的平均差（MD）。报告单位数（中位数）和四分位距或/和范围的研究也被纳入，并使用统计方法估计MD。排除动物研究、病例对照研究、致编辑信、病例系列、病例报告、会议论文、数据重叠研究和重复研究。研究筛选和数据提取由两名评审员独立进行，分歧通过讨论或咨询第三名评审员解决。

2.4 质量评估

使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）对纳入队列研究的方法学质量进行独立评估，该量表评估三个领域（选择、可比性和结局），总分最高9分。评分≥7、4-6和≤3分别视为高质量、中等质量和低质量。由于每项分析的纳入研究数量有限（<10项），未正式评估发表偏倚。未进行正式的GRADE评估，因为本评价属于探索性研究，旨在总结现有证据而非提供临床建议。

2.5 统计分析

使用Review Manager 5.3统计软件进行分析。所有连续结局均以MD及95%置信区间（CI）作为效应量，因为所有纳入研究均使用相同单位测量NLR、PLR、LMR和SII。通过Z检验测量的合并SMD，P < 0.05被认为具有统计学意义。基于卡方I²统计量的P值衡量研究间异质性。若P < 0.10或I² > 50%表明高异质性，则采用随机效应模型；当P ≥ 0.10或I² ≤ 50%时，使用固定效应模型。未计划或进行亚组分析。使用Shi等描述的方法从单位数、范围或四分位距估计MD。

3 联合炎症标志物对PSD改变及诊断价值的影响

初步检索共获得426条记录。去除重复后，174条记录经标题和摘要筛选，其中159条因非队列研究、未报告相关炎症标志物或为综述、病例报告、会议摘要而被排除。15篇全文文章经资格评估，最终纳入9篇。本分析共纳入2,626例患者，其中763例发生PSD，1,863例未发生。参与者包括1,648名男性和978名女性，女性比例为37.24%。NLR、PLR、LMR和SII与PSD的关联分别由6、6、4和3项研究评估。这些研究诊断了不同类型的PSD，包括5项AIS伴抑郁患者研究、2项缺血性卒中（IS）伴抑郁患者研究、1项慢性卒中伴抑郁患者研究和1项卒中伴抑郁患者研究。PSD诊断工具包括17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、18项HAMD、精神障碍诊断与统计手册第四版（DSM-IV）和DSM-V标准。NLR、PLR和SII在PSD患者中高于非PSD患者，而LMR较低。

3.1 偏倚风险评估

九项纳入研究的NOS评分范围为8至9分，所有研究均被评为高质量（评分≥7）。

3.2 NLR预测PSD的价值

共纳入6项研究，涉及544例PSD患者和1,189例NPSD患者。相关研究间存在轻度异质性（P = 0.08，I² = 49%），采用固定效应模型。结果显示PSD患者血清NLR显著高于NPSD患者（MD = 0.47，95% CI = [0.39, 0.69]，P < 0.00001）。对6项纳入研究的分析显示，Han等纳入的是慢性卒中患者，而其他5项研究纳入的是AIS患者。不同类型卒中伴抑郁患者的纳入进一步验证了NLR升高可独立预测PSD。Hu等提出较高的NLR与卒中后6个月抑郁相关。Chen等和Hu等报告性别与PSD相关，主要见于女性。

3.3 PLR预测PSD的价值

共纳入6项研究，涉及543例PSD患者和1,254例NPSD患者。相关研究间存在显著异质性（P < 0.00001，I² = 90%），采用随机效应模型。结果显示PSD患者血清PLR显著高于NPSD患者（MD = 20.79，95% CI = [12.25, 29.33]，P < 0.00001）。对这6项研究的分析显示，与其他5项纳入AIS患者的研究不同，Han等报告PLR与慢性卒中患者PSD独立相关。不同类型卒中伴抑郁患者的纳入进一步验证了PLR升高可独立预测PSD。其中，Hu等的研究结果表明性别与PSD相关，主要见于女性。

3.4 LMR预测PSD的价值

分析共纳入4项研究，涉及277例PSD患者和561例NPSD患者。相关研究间存在中度异质性（P = 0.04，I² = 63%），采用随机效应模型。结果显示PSD患者血清LMR显著低于NPSD患者（MD = ?0.21，95% CI = [?0.34, ?0.08]，P = 0.001）。然而，根据这4项研究的结果，除Ding等报告LMR在PSD和NPSD患者间存在显著差异且LMR与3个月时PSD独立相关外，其他三项研究报告LMR在PSD和NPSD患者间存在差异但缺乏统计学显著性，因此不能认为与PSD发生风险相关。这一差异可能与发病后经过的时间有关。

3.5 SII预测PSD的价值

分析共纳入3项研究，包括315例PSD患者和758例NPSD患者。相关研究间存在中度异质性（P = 0.04，I² = 70%），采用随机效应模型。结果显示PSD患者血清SII显著高于NPSD患者（MD = 123.92，95% CI = [68.85, 178.98]，P < 0.0001）。三项研究均得出结论，SII与PSD风险独立相关，Hu等提出SII > 547.30与PSD发病率独立相关。然而，三项研究均仅纳入IS患者，其中大多数为AIS患者，因此仅代表IS患者中SII与抑郁的关联。尚不清楚这种关联是否适用于其他类型卒中伴抑郁患者。

4 外周免疫细胞影响PSD的机制

分析结果显示，外周血免疫细胞亚群的异常表达与PSD发生风险密切相关。中性粒细胞、血小板和单核细胞水平升高以及淋巴细胞水平降低与PSD风险增加相关。多项研究证实外周免疫细胞可通过全身性炎症反应在PSD发生中发挥调节作用。

4.1 中性粒细胞

中性粒细胞是卒中后早期浸润脑组织的外周免疫细胞。在AIS、脑出血、创伤性脑损伤和脊髓损伤等多种中枢神经系统损伤疾病中，中性粒细胞可早期浸润受损脑组织，产生促炎因子、基质金属蛋白酶、一氧化氮（NO）和ROS等细胞毒性分子，加速脑损伤。卒中后缺血导致细胞损伤，释放损伤相关分子模式，激活Toll样受体4（TLR4）等模式识别受体，触发中性粒细胞活化。活化后的中性粒细胞释放大量IL-1β、IL-6、IL-17、IFN-γ和IL-26。TLR4激活下游NF-κB信号通路，启动TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子的转录。IL-17可结合神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞表面上调的IL-17受体，通过NF-κB和GSK3β等信号通路诱导促炎细胞因子、趋化因子和iNOS表达，加剧神经炎症。IL-17作用于脑血管内皮细胞，通过NADPH氧化酶依赖性内皮收缩和紧密连接蛋白下调破坏BBB完整性。卒中激活中性粒细胞，使其在脑内聚集并释放核和颗粒内容物，形成以脱氧核糖核酸为骨架并附着组蛋白和颗粒蛋白的网状结构，即中性粒细胞胞外陷阱（NETs）。NETs释放多种毒性蛋白酶，诱导内皮细胞损伤并增加血管通透性。NETs在血栓形成过程中发挥重要作用，参与血栓形成的支架并维持其稳定性。Liu等报告卒中增加BBB通透性，为外周NETs渗入脑实质提供途径，而NETs进一步加剧BBB损伤。NETs释放的Lcn2触发星形胶质细胞异常Ca²⁺信号，导致形态重塑和功能活化，活化星形胶质细胞通过改变神经免疫微环境介导抑郁等情绪障碍。Yao等报告抑郁状态下海马星形胶质细胞高表达CCL5，中性粒细胞表面CCR5受体表达上调并结合星形胶质细胞分泌的CCL5，被趋化募集至海马。慢性应激增加BBB通透性，为中性粒细胞浸润提供条件。浸润海马的中性粒细胞处于活化状态，吞噬能力增强，直接吞噬神经元突触，导致海马突触密度降低、突触传递受损和神经元兴奋性下降，产生抑郁状态。

4.2 淋巴细胞

淋巴细胞在卒中病理过程中发挥双重调节作用，不同淋巴细胞亚群间存在显著功能异质性。T细胞可在卒中早期启动Th1和Th17等免疫反应，释放大量促炎细胞因子并介导全身性炎症反应，而调节性T细胞（Tregs）分泌抗炎细胞因子发挥抗炎作用。初始T细胞通常不穿过BBB。卒中发生后，中枢神经系统中具有抗原呈递功能的免疫细胞（如小胶质细胞）被激活，释放TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎细胞因子，通过增加黏附分子表达水平促进外周T细胞募集入脑。CD4⁺和CD8⁺ T淋巴细胞是IS病理过程的关键参与者，通过释放促炎细胞因子诱导脑微血管内皮细胞黏附分子表达，激活脑固有巨噬细胞和其他白细胞亚群，共同构建促炎微环境。此外，T细胞促进缺血后脑小静脉促血栓表型，增加白细胞和血小板在血管壁的黏附和聚集，扩大梗死体积并加重神经功能缺损。研究显示不同严重程度抑郁患者存在CD4⁺ T淋巴细胞亚群及相关细胞因子异常。Th1细胞通过分泌IL-2、IFN-γ和TNF-α等促炎因子影响脑神经元功能和神经递质平衡，从而诱导抑郁。Th17细胞通过分泌促炎因子并激活小胶质细胞和星形胶质细胞增加神经炎症或神经元死亡，增加抑郁易感性。Treg细胞表达Foxp3、CD4和CD25，分泌IL-10和TGF-β等抗炎因子，维持免疫稳态和自我耐受，其数量减少导致脑内炎症环境形成，引发或加剧慢性抑郁行为。Th2细胞来源的IL-4可抑制Th1细胞产生IFN-γ和IL-2。抑郁状态下下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴过度激活抑制IL-4分泌。IL-6降低神经递质水平，激活全身性免疫炎症反应，调节HPA轴活性并加剧抑郁。IL-6和TGF-β共同调节Th17和Treg细胞分化，参与免疫失衡。

4.3 血小板

血小板是卒中病理生理学中的关键因素，与免疫细胞相互作用释放炎症因子、破坏BBB并加剧缺血-再灌注损伤。Gao等报告活化血小板释放含HMGB1的血小板微泡，诱导中性粒细胞自噬，促进NET形成并加重卒中损伤。同时，NET表面高表达组织因子，结合凝血因子并激活血小板，增加凝血酶-抗凝血酶复合物水平，促进纤维蛋白形成，增强AIS患者脑血栓形成并加重脑损伤。Kleinschnitz等报告血小板通过GPIb受体结合内皮细胞表面血管性血友病因子，实现对缺氧脑内皮细胞的初始黏附。缺血期间，内皮下基质暴露，胶原蛋白与血小板表面受体GPVI结合，触发酪氨酸磷酸化和Ca²⁺动员，诱导血小板形态改变并促进血小板牢固附着于血管壁，随后激活血小板，最终促进脑血栓形成并加重缺血性脑损伤。Wu等报告卒中后血小板与中性粒细胞等免疫细胞相互作用，诱导促炎因子释放并加剧脑炎症。血小板活化后线粒体膜电位降低，ROS产生增加，通过诱导BV2小胶质细胞向促炎表型极化并通过p-JNK/p38通路上调iNOS和COX-2表达，加剧脑炎症。通过参与血栓炎症反应，降低紧密连接蛋白表达，增加BBB通透性并加重脑损伤。Williams等报告血小板是体内血清素的主要转运体，通过血清素转运体摄取血清素并储存在含钙和三磷酸腺苷的致密颗粒中。抑郁与中枢神经系统血清素信号减弱相关，可能通过负反馈环路导致血小板5-HT2A受体密度上调。研究表明抑郁症患者血小板中精氨酸酶II活性显著增加，可抑制NO合成并破坏NO介导的血小板抑制。血小板中NADPH氧化酶2调节亚基p47phox表达上调，促进ROS生成，导致氧化损伤增加并加剧血小板聚集、黏附和募集。García-Fernández等报告血小板反应蛋白-2参与血小板活性调节、血管功能维持和神经炎症过程，其升高增加抑郁相关自杀风险。血小板衍生生长因子BB（PDGF-BB）促进脑内周细胞迁移和稳定，调节神经发生并逆转海马回路中的抑郁样行为。血小板相关免疫标志物中血清素水平降低通过影响神经递质平衡促成抑郁严重程度的病理过程。

4.4 单核细胞

单核细胞作为关键的外周免疫细胞，在卒中病理进展中发挥重要作用。单核细胞可在缺血脑组织中分化为具有潜在吞噬功能的细胞，即单核细胞衍生巨噬细胞（MDMs）。Ly6C^hi单核细胞通过促进巨噬细胞向M2表型极化，增加Ym1、Arg1和IL-10等M2标志物表达，抑制M1巨噬细胞极化并减少过氧亚硝酸盐产生，对AIS发挥保护作用。CCR2缺陷阻止单核细胞从脾脏迁移至外周，减少脑浸润，降低血管生成因子表达并延迟修复。卒中后CCR2⁺炎症单核细胞是脑血管修复和功能恢复的关键调节因子。Choi等报告卒中后单核细胞浸润脑损伤区域并释放IL-6。IL-6结合小胶质细胞表面IL-6Ra，通过IL-6/JAK/STAT3信号通路促进小胶质细胞分化为RAMs亚群。RAMs分泌VEGF、CD24和CD44等因子，直接驱动血管修复并改善卒中后认知和运动功能。Wattanit等报告卒中后单核细胞通过CCR2受体与其配体CCL2结合被募集至损伤侧大脑半球，CCR2⁺单核细胞在循环中分化为MDMs。卒中后MDMs存在两种亚群：抗炎表型高表达TGF、CD163、Ym1、CXCL13和CCL22等抗炎基因，参与炎症消退。阻断单核细胞募集显著降低抗炎基因表达，破坏炎症消退并导致长期功能损害。Hasselmann等报告抑郁症患者单核细胞亚群发生特定表型转变。经典单核细胞（CD14⁺⁺/CD16^?）相对频率降低，而中间型单核细胞（CD14⁺⁺/CD16⁺）绝对计数增加。非经典单核细胞（CD14⁺/CD16⁺⁺）的频率和绝对计数显著升高。表达IL-1β的经典单核细胞比例增加，中间型单核细胞显示IL-1β和IL-6表达比例升高但IL-10表达降低，产生TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-10的细胞数量显著增加。非经典单核细胞显示IL-1β表达增加和IL-6表达减少，共同驱动抑郁症患者的全身性促炎状态。Oh等报告抑郁患者活化小胶质细胞释放MCP-1，与单核细胞上CCR2结合，引导其沿趋化因子梯度向BBB迁移。BBB内皮细胞表达ICAM-1和VCAM-1，促进单核细胞黏附、滚动和跨BBB外渗。进入脑内的单核细胞分泌IL-1β和TNF-α等促炎细胞因子，诱导神经元兴奋毒性，降低血清素张力并最终触发抑郁。MCP-1与脑微血管内皮细胞上CCR2的结合促进肌球蛋白轻链和ezrin/radixin/moesin蛋白磷酸化，破坏BBB紧密连接完整性并进一步增强单核细胞向脑内募集。

5 挑战与展望

尽管所有纳入研究均被评为高质量（NOS评分8-9），但队列设计的观察性质和多中心数据缺乏限制了整体证据强度。部分研究未在多变量模型中调整性别或年龄，残余混杂因素无法完全排除。对9项研究的分析显示，外周血复合炎症标志物NLR、PLR和SII升高以及LMR降低与PSD风险增加显著相关。其中，NLR和PLR可独立预测不同类型卒中后的抑郁，而SII对IS后PSD具有独立预测价值。此外，NLR和PLR的预测效应可能因性别而异。进一步研究外周免疫细胞介导PSD的病理机制发现，中性粒细胞可通过释放炎症因子、形成NETs和损害海马功能加剧神经炎症和抑郁状态。淋巴细胞亚群对PSD具有双重效应：促炎亚群在脑内营造促炎微环境加重抑郁，抗炎亚群分泌抗炎因子维持免疫稳态。血小板在卒中后血栓形成和神经炎症中发挥关键作用，并通过5-HT加剧抑郁严重程度。单核细胞对PSD兼具损伤和修复效应，其亚群数量失衡可加剧炎症浸润并诱导抑郁。多种免疫细胞通过相互作用、BBB浸润和神经炎症调节共同介导PSD的发生和进展。本研究证实炎症反应在PSD病理生理过程中的核心作用，阐明NLR、PLR、LMR和SII作为PSD炎症标志物的潜在价值，并阐明外周免疫细胞调节PSD的关键机制，为PSD早期风险评估提供依据。然而，当前相关研究仍存在局限性。首先，本评价无法正式评估这些炎症标志物的诊断或预测性能，因为大多数纳入研究仅报告了校正后的比值比，未提供敏感性、特异性或AUC值。其次，现有研究主要集中于IS（尤其是AIS），出血性卒中和混合性卒中研究较少，且对卒中急性期和恢复期的研究有限，难以确定这四项指标在不同类型和病程卒中中对PSD的预测价值。第三，仅一项研究提供了SII的参考截断值，其他指标缺乏统一的诊断阈值。第四，大多数纳入研究为回顾性设计且均在中国进行，可能限制研究结果向其他人群和医疗环境推广。PLR（I² = 90%）和SII（I² = 70%）的显著异质性值得关注。对于PLR，可能的来源包括各研究间绝对PLR值差异、PSD评估时间点差异以及卒中亚型差异。对于SII，异质性可能源于不同截断值（>547.30 vs. >602.50）和随访时长差异。在临床转化方面，在NLR、PLR、LMR和SII纳入常规实践前仍存在若干障碍。首先，大多数标志物缺乏经过验证的截断值。其次，需要在独立队列中进行前瞻性验证以确认其预测能力。第三，生物标志物测量的最佳时机及与其他临床预测因子的最佳组合仍有待确定。未来研究可聚焦于出血性卒中、混合性卒中和不同疾病阶段的卒中患者，以阐明NLR、PLR、LMR和SII对不同类型卒中的预测特异性和最佳截断值，进一步完善PSD早期预测体系并提高早期临床识别和干预的准确性。