《Frontiers in Neurology》：Microatherosclerosis is a common but often overlooked cause of ischemic stroke
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背景： Fisher曾描述了腔隙性梗死背后的几种不同血管病理类型。然而，后续文献和临床实践常常将有症状腔隙性卒中主要归因于脂质透明变性（lipohyalinosis）和颅内分支开口动脉粥样硬化（intracranial branch ostial
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背景： Fisher曾描述了腔隙性梗死背后的几种不同血管病理类型。然而，后续文献和临床实践常常将有症状腔隙性卒中主要归因于脂质透明变性（lipohyalinosis）和颅内分支开口动脉粥样硬化（intracranial branch ostial atherosclerosis）。经典神经病理学研究提示，许多腔隙性卒中实际上由微动脉粥样硬化（microatherosclerosis）——即穿支动脉内的微小粥样斑块——所致。本研究旨在量化临床实践中归因于微动脉粥样硬化的有症状腔隙性梗死的比例。
方法： 依据PRISMA指南，研究人员开展了三项系统性Meta分析，以明确：（1）缺血性卒中中腔隙性梗死的比例；（2）在腔隙性事件中，纯运动性偏瘫（PMH）、纯感觉性卒中（PSS）、构音障碍-笨拙手综合征（DCH）、共济失调性偏瘫（AH）的相对频率；（3）微动脉粥样硬化、脂质透明变性、颅内分支开口动脉粥样硬化和栓塞对有症状腔隙性卒中的比例贡献。
结果： 神经病理学系统综述显示：PMH的病因构成为微动脉粥样硬化64%、脂质透明变性14%、栓塞14%、颅内分支动脉粥样硬化7%；PSS全部（100%）由脂质透明变性所致；DCH和AH各自由微动脉粥样硬化33%、颅内分支动脉粥样硬化33%和栓塞33%所致。第一项临床系列Meta分析显示，在纳入32,169例患者的24项大型缺血性卒中系列研究中，腔隙性梗死频率为17.8%。第二项分析显示，在纳入1,646例腔隙性梗死患者的7项大型系列研究中，各亚型频率为：PMH 47%、PSS 10.6%、DCH 7.7%、AH 11.2%（其余为感觉运动性卒中和较少见的腔隙综合征）。定量综合表明：微动脉粥样硬化估计是腔隙性卒中最常见的病因，占43%，其次为脂质透明变性20%、栓塞20%、颅内分支开口动脉粥样硬化17%；微动脉粥样硬化估计占所有缺血性卒中的7.7%。
结论： 穿支动脉内的微动脉粥样硬化斑块是脑缺血的常见病因，估计约占所有缺血性卒中的1/13。微动脉粥样硬化的这一显著负担，可能是部分腔隙性缺血性卒中患者从溶栓和他汀类治疗中获益的重要病理生理学基础。
论文主体内容总结
引言
在经典神经病理学研究中，Fisher描述了单支小深穿支动脉供血区梗死的四种不同病理生理学病因：（1）脂质透明变性；（2）微动脉粥样硬化；（3）颅内分支动脉粥样硬化；（4）栓塞。然而，后续文献和临床实践常常将有症状腔隙性卒中主要归因于其中仅两种机制：脂质透明变性和颅内分支开口动脉粥样硬化。栓塞作为腔隙性梗死较少见的机制，在随后数十年的多项研究中得到了一定关注，使该病因未被完全忽视。但微动脉粥样硬化作为一项机制，在腔隙性卒中的诊断和治疗考量中仍常被忽视。本研究的目标是通过对以下三方面的系统分析，估计不同病理生理学机制作为有症状腔隙性卒中和全部缺血性卒中病因的频率：（1）经典神经病理学文献中与不同临床腔隙综合征相关的血管病变；（2）各临床腔隙综合征在所有腔隙性卒中中频率的大规模研究；（3）腔隙性卒中在所有缺血性卒中中频率的大规模研究。研究特别关注内在小血管微动脉粥样硬化，因其在腔隙性卒中发病机制的讨论中历来被忽略。
方法
由于本研究分析的是既往研究中公开可用的去标识化数据，因此免于UCLA机构审查委员会批准，且无需知情同意。
Meta分析的一般方法
研究人员依据PRISMA指南进行了三项Meta分析，以确定：（1）腔隙性卒中在所有缺血性卒中中的频率；（2）经典腔隙性卒中临床综合征在所有腔隙性卒中中的相对频率；（3）与各腔隙性临床综合征相关的腔隙性卒中的病理学确定机制，特别关注微动脉粥样硬化。在PubMed中进行了正式检索，以识别截至2024年7月发表的研究。同时筛查了检索到的文章和既往系统综述的参考文献列表以寻找额外相关研究。研究方案未进行前瞻性注册。
纳入观察性研究的质量采用ROBINS-E工具评估，涵盖七个关键领域：混杂偏倚、参与者选择、暴露测量、暴露后干预、缺失数据、结局测量、报告结果选择。所有研究由一名评审员初步筛选，第二名评审员进一步筛选，分歧通过共识讨论解决。两名研究者独立提取数据。
Meta分析1：腔隙性卒中在所有缺血性卒中中的频率
纳入标准为：（1）采用三种经过验证的分类系统之一（TOAST、ASCOD或因果分类系统）对连续患者进行正式的缺血性卒中亚型分类；（2）研究报告了五种病因各自的频率：大动脉粥样硬化、小血管病（SVD）、心源性栓塞、其他明确病因和不明原因/隐源性。
Meta分析2：经典腔隙综合征在所有腔隙性卒中中的频率
纳入标准为：（1）中等至大型（≥10例患者）连续患者临床系列研究；（2）报告了纯运动性偏瘫、纯感觉性卒中、构音障碍-笨拙手综合征和/或共济失调性偏瘫在腔隙性卒中中所占比例。排除标准包括：聚焦于非腔隙性卒中亚型的研究、未提供腔隙性卒中综合征亚型信息的研究，或无原始数据的研究。
Meta分析3：腔隙性卒中的病理学确定病因
该分析旨在量化与各腔隙性临床综合征相关的腔隙性卒中病理学确定机制，特别关注微动脉粥样硬化的作用。研究中提及一次或多次的任何机制均作为病理生理学类别纳入，最终形成五个不同类别：（1）脂质透明变性：涉及直径通常为40–200μm的穿支动脉的小血管病变，以纤维蛋白样坏死、透明样变和脂质沉积以及管壁增厚为特征，当受累血管处于小动脉（10–100μm）尺寸范围时，动脉硬化被视为脂质透明变性的亚型；（2）微动脉粥样硬化：指直径通常为200–800μm的穿支动脉内粥样斑块形成，其定义性特征是斑块完全局限于穿支动脉内，不延伸至母动脉；（3）颅内分支开口动脉粥样硬化：指小穿支动脉从较大的颅内母血管发出处的粥样斑块形成，导致分支开口狭窄或闭塞，损害远端灌注；（4）栓塞：指来自远处部位（如近端动脉或心脏）的物质（通常为血栓）阻塞穿支动脉，通常累及较大的穿支动脉（200–850μm）。
合格研究的纳入标准为：（1）尸检神经病理学研究，对伴有五种主要腔隙综合征（纯运动性偏瘫、纯感觉性卒中、构音障碍-笨拙手综合征、共济失调性偏瘫和感觉运动性卒中）中一种或多种的腔隙性卒中患者系列（两例或以上）进行动脉血管病理详细分析。排除标准包括缺乏血管分析的研究、聚焦于非腔隙性卒中亚型的研究、单病例报告或无原始数据的研究。
虽然识别出了PMH、PSS、DCH和AH病变的神经病理学研究，但未发现针对感觉运动性卒中（SMS）的研究。影像学研究表明，感觉运动性卒中不仅可源于单支穿支动脉梗死，也可源于母血管血栓栓塞性闭塞导致的多支相邻穿支动脉开口闭塞的梗死。因此，在流行病学推算中，SMS病例的一半被视为腔隙性（单穿支）性质，并进行了下限30%和上限60%的敏感性分析。由于单穿支SMS的梗死较大，与PMH相似，单穿支SMS梗死被推算为具有与PMH相似的致病性病变比例。此外，未发现针对其他（OTH）综合征的研究。为尽量减少假设，OTH临床综合征患者被推算为具有与四种经典腔隙综合征相同的致病性血管病变比例。
统计分析
在Meta分析1中，研究人员采用DerSimonian–Laird随机效应模型，应用于logit转换比例（含0.5连续性校正），并反转换回比例尺度。异质性通过I2统计量评估。Meta分析2和3的汇总频率估计采用研究样本量加权均数得出，并以研究水平均数作为敏感性分析。由于分析同时评估了六个综合征亚型（分析2）和四个神经病理学亚型（分析3）的比例值，而非单一患病率变量，因此未进行更正式的Meta分析。汇总频率估计的置信区间通过将各变量的置信区间转换为百分比误差幅度，使用平方和平方根规则合并这些百分比，然后将合并百分比应用于logit转换比例的乘积点估计来计算。
由于神经病理学研究的系统综述仅识别出数量非常有限的完全分析病例，所有研究结果应被视为探索性而非确定性。检索到的研究在纳入人群上无重叠。
结果
腔隙性卒中在所有缺血性卒中中的频率
系统检索共获得118条记录，其中94条因不符合入选标准而被排除。主要排除原因为：研究报告了非连续缺血性卒中患者（n=36）；以及无正式缺血性卒中亚型分类的研究（n=15）。最终确定24篇报告完全符合入选标准，共纳入7,700例个体。
初始森林图Meta分析汇总发现一项研究为极端离群值，已从主要分析中排除。合并其余23项研究的分析显示，异质性显著，I2=92.6%。随机效应合并估计值为17.8%（95% CI，16.0–19.8）。在24项观察性研究中，参与者选择、暴露测量、暴露后干预和报告结果选择类别中未发现风险。6项研究在混杂方面存在一定关注；17项研究在缺失数据方面存在一定/高度关注，通常源于卒中亚型分类差异或不完整记录。这些问题范围有限，不太可能实质性影响总体结果。
腔隙性卒中临床综合征在所有腔隙性卒中中的频率
系统检索共获得76条记录，其中40条基于标题或摘要筛选被排除，29条在全文详细筛选中被排除。主要排除原因为：研究报告了单一综合征亚型（n=35）；研究仅报告了一至三种目标综合征的数据（n=28）；病例系列/报告（n=5）；以及无原始数据的综述文章（n=1）。最终确定七项研究完全符合入选标准，共描述1,646例个体。
七项研究的结果以及各腔隙性卒中临床综合征在所有腔隙性卒中中频率的研究水平和样本量加权均数显示，研究水平均数与样本量加权频率相似。样本量加权频率为：纯运动性偏瘫47%、纯感觉性卒中10.6%、构音障碍-笨拙手综合征7.7%、共济失调性偏瘫11.2%、其他8.8%、腔隙性梗死所致感觉运动性卒中15.7%。风险偏倚分析显示，研究整体方法学质量稳健，在参与者选择、暴露测量、暴露后干预、缺失数据和选择性报告等关键领域偏倚风险较低。
腔隙性卒中病理学确定病因的频率
系统检索共获得36条记录，其中17条基于标题或摘要筛选被排除，8条在全文详细筛选中被排除。主要排除原因为：缺乏尸检神经血管病理学或体内高分辨率血管壁成像（n=11）；以及非腔隙性卒中亚型（n=6）。最终确定11项研究完全符合入选标准，共描述20例有症状腔隙性卒中。
临床综合征中神经血管底物被识别病例数最多的是纯运动性偏瘫，共14例。其余综合征病例数均较少：纯感觉性卒中2例；构音障碍-笨拙手综合征/共济失调性偏瘫3例；感觉运动性卒中1例。对于纯运动性偏瘫，最常见的底物是微动脉粥样硬化，占64%，脂质透明变性、颅内分支开口动脉粥样硬化和栓塞的占比均较低。所有纯感觉性卒中病例均为脂质透明变性。DCH/AH病例在微动脉粥样硬化、颅内分支开口动脉粥样硬化和栓塞之间均等分布。感觉运动性卒中病例的神经血管病理学发现不具结论性。
除这20例有症状腔隙性梗死患者外，还报告了50个主要为无症状性腔隙性梗死的神经血管病理学发现。这50个梗死来自四例患者的研究，其中仅一例明确具有与其中一个病灶相关的临床腔隙综合征（纯运动性偏瘫）。在这50个梗死中，神经血管病理学底物为脂质透明变性者43例（86%）、梭形微动脉瘤血栓形成2例（4%）、邻近微动脉瘤压迫性压力1例（2%）、微动脉粥样硬化1例（2%）、可能栓塞1例（2%）、不具结论性4例（8%）。
有症状腔隙性卒中和全部缺血性卒中的血管病理学病因频率
三项系统综述的结果被整合以明确有症状腔隙性缺血性卒中的不同病因频率。最常见的底物是微动脉粥样硬化，估计占43.0%。其他三种机制——脂质透明变性、颅内分支开口动脉粥样硬化和栓塞——各估计约占腔隙性卒中的20%。与SMS和OTH腔隙性临床综合征假设相关的敏感性分析未实质性改变结果。鉴于腔隙性卒中占所有缺血性卒中的17.8%，在所有缺血性卒中中，微动脉粥样硬化估计占7.7%，脂质透明变性占3.5%，颅内分支开口动脉粥样硬化占3.0%，栓塞占3.6%。
讨论
在本研究中，研究人员通过多项数据来源的系统Meta分析和数据综合，估计了有症状腔隙性卒中的不同主要血管病理学病因的频率。微动脉粥样硬化是最常见的底物，估计占每10例有症状腔隙性卒中中的4例以上，而脂质透明变性、颅内分支开口动脉粥样硬化和栓塞各估计约占每10例中的2例。从所有缺血性卒中的更大框架来看，微动脉粥样硬化估计是近1/12的病因，而脂质透明变性、颅内分支开口动脉粥样硬化和栓塞各估计约占1/25。
这些结果挑战了研究文献、神经病学教科书和临床实践中普遍存在的对有症状腔隙性卒中发病机制的理解。经常有权威观点认为脂质透明变性和颅内分支动脉粥样硬化是有症状腔隙性卒中的主要病因，栓塞发生频率较低，而微动脉粥样硬化完全未被认识。这种观点是错误的，反映了对Fisher经典神经病理学研究长达数十年的误读。需要强调的是，一些研究者和作者已更准确地认识到微动脉粥样硬化是有症状腔隙性卒中的重要机制，但误解仍然广泛存在。
这种长期误读的根源可能有以下几个方面：（1）Fisher是唯一对穿支动脉进行过详细病理学研究的资深研究者，缺乏经验丰富的研究者群体来识别和纠正失误；（2）Fisher以丰富描述性和洞察力但更多定性而非定量的方式报告了其发现；（3）脂质透明变性是Fisher研究中病理性腔隙性梗死最常见的原因，但几乎所有由脂质透明变性所致者均为小而无症状的病变；无症状病变中脂质透明变性的高频率掩盖了其与通常较大尺寸的有症状腔隙性梗死的相关性显著降低的事实；（4）恰在Fisher完成其工作时，CT和MR成像等新技术兴起，将研究焦点从神经病理学研究转移；（5）Caplan和Fisher引入了"颅内分支动脉粥样变性"这一术语来描述因较大母动脉粥样硬化阻塞穿支动脉开口所致的腔隙性卒中，但该术语缺乏特异性，可被解释为同时涵盖开口动脉粥样硬化和内在小血管微动脉粥样硬化，因此本研究将该术语修订为更具特异性的"颅内分支开口动脉粥样变性"；（6）虽然动脉粥样硬化是许多器官缺血性损伤的常见机制，动脉硬化是肾脏疾病的主要机制，但脂质透明变性这一术语仅被应用于脑动脉，因此引用脂质透明变性作为机制为神经科医生提供了其他专科无法获得的临床视角，使其能够提供独特的专业见解和照护。
本研究必然与既往文献一致，因其基于对既往研究的系统Meta分析。但据研究人员所知，这是首次将界定临床腔隙综合征频率的系列研究数据与特异性针对有症状腔隙性卒中而非无症状和有症状腔隙性梗死合并的神经病理学数据相整合的研究。因此，本研究通过首次提供有症状腔隙性卒中各主要机制病因频率的定量估计，延伸了Fisher的原始工作以及后来正确理解其研究的研究者的工作。
腔隙性缺血性卒中病因的多样性可能具有重要的治疗意义。针对动脉粥样硬化的预防性治疗，包括降脂药物，预期对微动脉粥样硬化或颅内分支开口动脉粥样硬化所致缺血性卒中的患者有益。相比之下，从病理生理学上看，降脂药物是否增强脂质透明变性患者的预防效果尚不确定，当然高血压治疗是必不可少的，且或许应设定更具侵袭性的降压目标。在急性治疗方面，溶栓药物预期对微动脉粥样硬化或颅内分支开口动脉粥样硬化所致缺血性卒中的患者有益，因为原位血栓形成是这些患者中常见的机制。溶栓治疗当然也对已嵌塞于小血管内的栓塞有益。脂质透明变性患者中原位血栓形成是否为卒中机制，从神经病理学研究看尚不太确定。然而，严重脂质透明变性患者有时可能发展为远端动脉节段极慢血流导致淤滞性凝血，这也将从溶栓治疗中获益。
本研究存在局限性。第一，尽管大量研究和患者贡献了不同腔隙性卒中临床综合征相对频率和腔隙性卒中在所有缺血性卒中中频率的Meta分析，但神经血管病理学研究病例数较少，限制了精确度。迫切需要更多关于有症状腔隙性卒中机制的血管解剖学研究，且可能很快可利用7特斯拉及更高场强MR成像开展。第二，Fisher的神经病理学研究在50多年前进行，当时美国人群的卒中危险因素谱及其控制与现在大不相同。此后，高血压管理、他汀治疗、抗栓治疗和血管危险因素谱已发生显著变化。因此，微动脉粥样硬化、颅内分支开口动脉粥样硬化、脂质透明变性和栓塞对当今脑小血管梗死的相对贡献可能与历史观察不同。第三，Fisher的研究主要在美国东北部人群中进行。不同种族-民族群体的血管性卒中机制分布可能不同；事实上，已知颅内分支开口动脉粥样变性在亚洲人群中更为常见。第四，研究方案未进行前瞻性注册。第五，虽然两项Meta分析中纳入研究的偏倚风险评级几乎一致为低，但促成腔隙性梗死占缺血性卒中比例估计的研究中有一小部分（23项中的7项）存在高偏倚风险。然而，这些研究中的估计值在低于（3项）、高于（3项）或与总体估计一致（1项）之间均等分布，因此对结果几乎没有净影响。
结论
完全局限于小穿支脑动脉节段内的微动脉粥样硬化斑块被估计为脑缺血的常见病因，是每2.5例腔隙性卒中中的1例和每12例缺血性卒中中的1例的基础。微动脉粥样硬化的这种频繁病因学存在，可能是部分腔隙性缺血性卒中患者从溶栓和他汀治疗中获益的重要病理生理学基础，并可能识别出从这些干预中获得独特增强获益的患者。
