《Frontiers in Endocrinology》：A primary care-oriented framework for osteoporosis prediction: integrating multi-algorithm feature selection and machine learning model benchmarking
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摘要概要：由于双能X线吸收法（DXA）的可及性有限，骨质疏松的大规模筛查和初级保健诊断具有挑战性。因此，不依赖骨密度（BMD）测量的骨质疏松预测模型至关重要。研究人员利用常规健康体检数据，并应用共识特征选择策略，构建了基于机器学习（ML）的模型，并在多个维度上
摘要概要：由于双能X线吸收法（DXA）的可及性有限，骨质疏松的大规模筛查和初级保健诊断具有挑战性。因此，不依赖骨密度（BMD）测量的骨质疏松预测模型至关重要。研究人员利用常规健康体检数据，并应用共识特征选择策略，构建了基于机器学习（ML）的模型，并在多个维度上比较了其性能。目的：基于易获取信息开发一种稳健、低成本且可解释的骨质疏松预测框架，该框架可容易地整合至电子健康系统，以在资源受限环境中指导DXA转诊。方法：研究人员从2024年1月至2025年1月接受健康体检的参与者中获取基本健康体检包所涵盖的变量。研究人员实施了一种策略，仅保留由七种特征选择方法中至少四种选择的特征。采用六种ML算法开发模型，并在区分度、拟合优度和临床效用方面比较其预测性能。结果：共纳入2,260名参与者，骨质疏松患病率为7.1%。年龄、性别、身体质量指数（BMI）、碱性磷酸酶（ALP）、红细胞压积、高密度脂蛋白（HDL）、尿素和血小板计数这8个特征被选择用于模型开发。在验证集中，随机森林（RF）和人工神经网络（ANN）模型表现出最强的筛查性能，AUC分别为0.895（95% CI 0.867–0.923）和0.890（95% CI 0.862–0.919）。ANN模型还表现出更优的校准度。研究人员应用SHapley Additive exPlanations（SHAP）来解释ANN模型对骨质疏松的预测。结论：本研究提出了一种基于常规健康体检数据、易于整合的骨质疏松预测模型。ANN模型提供了稳健的预测，为初级保健和资源受限环境中的DXA前分诊和高危个体早期识别提供了潜在工具。
骨质疏松是全身性骨骼疾病，以骨量下降和骨组织微结构恶化、骨脆性增加及骨折风险升高为特征。全球患病率估计为18.3%至19.7%；在中国，40岁及以上人群患病率为女性20.6%、男性5.0%。随着人口老龄化，该病疾病负担持续增加。早期识别高危个体是卫生保健优先事项，可促使靶向进行骨密度（BMD）评估和及时抗骨质疏松治疗以预防骨折。目前诊断金标准依赖双能X线吸收法（DXA）测量BMD，但DXA成本高、可及性有限，尤其在资源受限环境和初级保健医院；大规模BMD筛查又因辐射暴露顾虑而不切实际。因此，需要有效的预筛工具识别最可能从确诊性DXA获益的高危个体，以优化资源分配。已有临床前筛查工具受准确性欠佳、患者回忆偏倚和报告变异限制。人工智能在医学中取得显著成果，机器学习（ML）算法擅长识别多维和非线性数据中的复杂模式，在疾病预测和风险分层中具有潜力。近期研究开始探索ML用于骨质疏松预测，但仍存在输入参数临床可及性、外部验证、模型校准和临床效用指标报告不足、特征选择策略稳健性等问题。在中国，员工和老年人常规健康体检可规律获取人口学和基础实验室指标；利用这些易得特征构建预测工具有助于大规模骨质疏松筛查。即使个体参数处于正常参考范围，ML算法也可在复杂数据集中自主检测潜在模式。研究人员据此开发了面向初级保健的骨质疏松预测框架，利用常规健康体检数据，整合多ML算法进行特征选择和预测模型构建，以早期识别高危个体，并可能支持后续DXA筛查分诊决策，尤其在DXA可用性有限的医院；其临床效用和跨不同医疗环境的泛化性仍需进一步外部验证。
主要关键技术方法如下：研究人员连续入组南方医科大学第三附属医院2024年1月至2025年1月接受健康检查并完成DXA的参与者，基于基本健康体检包变量构建框架。采用七种机器学习特征选择方法，仅保留至少四种方法选中的共识特征。使用logistic regression（LR）、decision tree（DT）、random forest（RF）、extreme gradient boosting（XGBoost）、support vector machine（SVM）和artificial neural network（ANN）六种算法建模；以随机搜索和分层5折交叉验证调参，训练集与验证集按80%和20%划分。在验证集评价区分度、校准和临床效用，并进行DeLong检验、OSTA评分基准比较、校准图与Brier评分、决策曲线分析（DCA）、SHAP解释及Bootstrap out-of-bag稳健性分析，同时进行共识阈值敏感性分析。
基线特征方面，共纳入2,260名参与者，骨质疏松160例，患病率7.1%。骨质疏松队列中位年龄为64岁（IQR 58–70），女性136例（85.0%）；非骨质疏松组中位年龄54岁，女性911例（43.4%）。骨质疏松组BMI低于非骨质疏松组，高血压比例更高，并伴随多种血液学、生化和尿液指标差异。参与者随机分配至训练集（80%）和验证集（20%），两组结局分布均衡；验证集被严格排除于全部特征选择和模型训练过程。
共识预测变量方面，七种特征选择方法分别选择31、32、16、17、16、16和9个预测因子。通过多种方法交集分析，最终保留至少四种方法选中的特征：年龄、性别、身体质量指数（BMI）、碱性磷酸酶（ALP）、红细胞压积、高密度脂蛋白（HDL）、尿素和血小板计数，共8个预测因子用于模型开发。
模型性能方面，验证集从区分度、校准和临床效用三个维度评价。六种模型AUC范围为0.760至0.895。RF和ANN模型AUC最高，分别为0.895（95% CI 0.867–0.923）和0.890（95% CI 0.862–0.919）；LR为0.877（95% CI 0.847–0.907）；SVM最低，为0.760（95% CI 0.721–0.799）。OSTA评分AUC为0.864（95% CI 0.812–0.917）。除RF与ANN之间P=0.052外，DeLong检验显示其他模型对AUC差异均具有统计学意义（P<0.001）。在Youden阈值下，ANN敏感度最高（0.969），NPV最高（0.996），提示较强排除能力；XGBoost准确度最高（0.814）、PPV最高（0.245）、特异度较高（0.817），但敏感度（0.781）和NPV（0.980）低于ANN；LR表现平衡，AUC为0.877、ACC为0.768。校准方面，ANN和LR的Brier评分最低，均为0.051，校准较优；RF虽区分度强，但Brier评分为0.078，校准最差。DCA显示ANN和LR在合理阈值范围内净获益较高。Bootstrap重采样表明跨模型和特征集性能稳定。
模型解释方面，综合多指标基准分析显示ANN模型对骨质疏松预测具有最佳筛查性能。研究人员采用SHAP解释ANN模型。SHAP平均绝对值的特征重要性排序显示，年龄和性别影响最大，其次为BMI、ALP、红细胞压积、HDL、尿素和血小板计数。SHAP汇总图显示，年龄、女性、ALP、HDL和尿素与骨质疏松风险正相关，而BMI、红细胞压积和血小板计数与风险负相关。个体水平力导向图显示，一例高风险参与者的预测风险由高龄、女性、较低BMI、ALP升高、红细胞压积降低、HDL较高、尿素升高和血小板计数降低共同驱动。
讨论部分总结：骨质疏松的临床意义在于骨脆性增加所致骨折，骨质疏松相关骨折不仅显著降低患者生活质量，也造成沉重社会和经济负担。尽管早期干预预防骨质疏松性骨折的重要性已有共识，但仍缺乏可靠、成本有效、可整合至资源有限医疗环境的筛查策略。本研究开发了基于基本健康体检数据的多ML算法框架，具有促进大规模骨质疏松筛查的潜力。ML有望通过早期检测、精确风险分层和个体化干预变革骨质疏松管理，但现有证据异质，常缺乏充分模型指标基准和稳健外部验证。预测因子选择是预测模型开发的关键步骤；与既往依赖有限特征选择策略的研究不同，本研究纳入七种ML方法系统识别预测因子，增强预测因子选择的稳健性和可重复性。全部预测因子源自基本健康体检指标，易于获取且无需额外检查或费用。通过多维度指标比较六种ML模型，ANN模型表现出较优筛查性能，并通过SHAP提供透明风险解释，增强可解释性。最终8个变量为年龄、性别、BMI、ALP、红细胞压积、HDL、尿素和血小板计数。既往研究已认识到高龄和女性为骨质疏松危险因素，主要与年龄相关骨丢失和绝经后雌激素缺乏有关；BMI与骨质疏松风险负相关，较高体重个体骨骼机械负荷较大，需要更高BMD支持骨骼，肌肉量或功能降低可能通过损害平衡和活动能力导致较低BMD。ALP在骨代谢中重要，既往研究显示ALP升高与骨质疏松风险正相关，但因果关系仍不确定。红细胞压积在SHAP分析中位列前五，反映贫血可能导致骨代谢紊乱。HDL、尿素和血小板计数作为显著预测因子，与系统性代谢和血液学因素参与骨重塑和稳态的研究一致。多性能域评价显示ANN在区分度、校准和临床净获益方面具优势。RF和ANN获得最高AUC，提示较优风险分层，但RF的Brier评分最差，突显区分度与校准之间的重要临床权衡。ANN和LR Brier评分最低，DCA净获益较高，当需要基于阈值的DXA分诊时可能更合适。该框架预期用于DXA前初级保健分诊，主要目标是在减少不必要DXA转诊的同时尽量减少漏诊；在此背景下，ANN操作特征符合优先捕获病例的筛查流程。若卫生系统主要目标是提高被优先转诊DXA者中真正患骨质疏松者的比例，即提高转诊阳性率，则XGBoost可能更优；LR仍是高度可解释且校准良好的选择，在优先考虑透明度和部署可行性时可能更受青睐。总体而言，该基准比较突显预测性能、可解释性和临床工作流程需求之间的实际权衡。传统骨质疏松筛查工具常依赖主观变量并要求额外患者报告输入，可能限制真实临床工作流程适用性。FRAX和OSTA在既往队列中区分能力有限，报道AUC分别约为0.536至0.796和0.700至0.874；本研究中OSTA验证集AUC为0.864，ANN模型区分度更高并优于传统工具。与依赖遗传因素、营养素摄入等大量异质预测因子的ML研究相比，本ANN模型在需要更少输入变量情况下提供相当或更好预测性能；全部预测因子可由基本健康体检项目获得，无需额外检查和成本，降低实施障碍并促进算法整合至电子健康记录。既往一项研究采用严格验证策略，用常规临床变量开发骨质疏松预测模型并在内部测试集和独立外部队列评价，但仅关注老年女性；其选中模型AUC从内部测试集0.805降至外部验证队列0.740，说明人群和设置差异可能影响模型可移植性。局限包括：单中心研究，虽进行保留测试集内部验证，仍需多样人群和临床环境外部验证以确认泛化性和可移植性；横断面数据限制因果推断，骨质疏松进展需纵向随访分析；共识特征选择策略虽增强稳健性，但纳入算法和截断标准可能影响最终预测因子集。未来将优先开展多中心合作验证和优化模型；探索将框架整合至医院电子健康记录系统和常规健康体检平台，实现自动化、实时风险分层以指导DXA转诊和治疗决策；嵌入现有临床工作流程可减少临床医生额外工作量并促进床旁决策支持；引入自适应学习能力，使每次新预测反馈至数据库，既作为后续预测输入，也作为迭代模型优化的校准点，逐步改善预测性能。
研究结论翻译：在本研究中，研究人员提出了一种稳健、可解释且低成本的机器学习（ML）框架，用于利用常规健康体检数据和共识特征选择策略预测骨质疏松。严格的模型评价表明，人工神经网络（ANN）模型提供了更宽的筛查网。所提出的框架可能支持DXA前分诊，但需经独立外部验证，并可能促进在初级保健和资源受限环境中更早发现骨质疏松。
