综述：糖尿病心肌病中多模式受控细胞死亡网络的动态机制与治疗靶点

《Cardiovascular Diabetology》：Regulated cell death programs in the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy

## 摘要糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病患者心力衰竭的主要原因，其发生源于慢性代谢应激、氧化损伤、炎症、微血管功能障碍及不良心肌重塑。尽管细胞凋亡长期以来被视为DCM中心肌细胞死亡的主要形式，但越来越多的证据表明，糖尿病心肌损伤涉及更广泛的受控细胞死亡（RCD）程序网络。本综述整合了当前关于DCM中细胞凋亡、细胞焦亡、坏死性凋亡、铁死亡、铜死亡及PANoptosis的证据，重点阐述其上游糖尿病触发因素及分子汇聚节点。高血糖、脂毒性、晚期糖基化终产物、线粒体功能障碍、内质网应激、炎症、铁依赖性脂质过氧化以及铁和铜稳态失衡，均会激活相互交叉而非孤立的细胞死亡通路。线粒体ROS产生、细胞内钙失衡、不良非折叠蛋白反应信号、NLRP3炎症小体激活、抗氧化功能衰竭、线粒体质量控制受损以及金属依赖性线粒体易损性，构成了连接这些死亡程序的枢纽。重要的是，DCM中的受控细胞死亡不仅影响心肌细胞，还涉及心脏微血管内皮细胞、成纤维细胞及免疫细胞，从而将细胞死亡与毛细血管稀疏化、无菌性炎症、细胞外基质重塑及纤维化联系起来。我们提出，DCM中的受控细胞死亡应被视为一种动态的、与疾病分期相关的网络——早期代谢损伤倾向于诱导线粒体凋亡，持续性炎症促进细胞焦亡和坏死性凋亡，氧化还原-脂质失衡助长铁死亡，而金属依赖性线粒体应激则可能参与新兴死亡表型的形成。这一整合框架有助于识别共享的上游治疗靶点，其效果可能优于仅针对单一终末死亡通路的策略。## 图形摘要