酸性鞘磷脂酶-神经酰胺轴通过下调线粒体Sirt3及增强GPX4乙酰化驱动缺血性卒中神经元铁死亡

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Targeting Acid Sphingomyelinase-Ceramide Axis Suppresses Neuronal Ferroptosis in Ischemic Stroke: Therapeutic Potential of Desipramine

　　

摘要

新兴证据表明，缺血性卒中患者或动物模型的血清和脑组织中神经酰胺水平升高；然而，神经酰胺在缺血性脑损伤中的确切作用及其调控机制尚未明确。我们使用小鼠短暂性大脑中动脉闭塞（缺血/再灌注，I/R）模型和氧-葡萄糖剥夺/复氧（OGD/Re）诱导的神经元损伤模型，证明脑I/R或OGD/Re损伤会在神经元中引发显著的神经酰胺蓄积，主要由酸性鞘磷脂酶（ASM）介导。ASM基因沉默或使用已验证的抑制剂地昔帕明（Des）进行药理学抑制，可显著减少神经元的神经酰胺生成。值得注意的是，Des处理在体内和体外均显著减小了脑梗死体积，改善了神经功能缺损和神经元死亡。此外，Des或ASM基因沉默有效抑制了脑I/R、OGD/Re以及铁死亡诱导剂RAS选择性致死性3（RSL3）诱导的铁死亡，伴随ASM活性和神经酰胺水平的降低。相反，外源性神经酰胺补充增强了OGD/Re处理神经元中的铁死亡。在机制上，神经酰胺蓄积加剧了线粒体损伤并下调了去乙酰化酶Sirtuin 3（Sirt3）水平。线粒体Sirt3活性降低与OGD/Re诱导的谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）乙酰化增强相关，GPX4是抗铁死亡的特征性蛋白，同时总GPX4丰度降低。总之，这些发现支持一个模型，即ASM-神经酰胺轴通过下调线粒体Sirt3及伴随的GPX4乙酰化增加，驱动缺血性卒中中的神经元铁死亡。Des通过抑制ASM活性对缺血性脑损伤发挥强大的神经保护作用，从而提供了一种有前景的旧药新用策略和缺血性卒中治疗的新型治疗靶点。

图文摘要