《Human Genetics》：Annual average exposure to ambient air pollution, polygenic risk, and incidence of major chronic diseases: a large-scale prospective cohort study
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环境空气污染是慢性病的主要环境危险因素，然而其独立效应及其与遗传易感性的联合关联和交互作用对多种慢性病的影响仍研究不足。本研究旨在探讨多种空气污染物年均暴露与五种主要慢性病之间的关联，并量化多基因风险在这些关系中的作用。研究纳入了来自UK Biobank的31
环境空气污染是慢性病的主要环境危险因素，然而其独立效应及其与遗传易感性的联合关联和交互作用对多种慢性病的影响仍研究不足。本研究旨在探讨多种空气污染物年均暴露与五种主要慢性病之间的关联，并量化多基因风险在这些关系中的作用。研究纳入了来自UK Biobank的313,534名参与者。采用土地利用回归（Land Use Regression, LUR）模型估算居住地址的年均空气污染浓度。慢性病（心血管疾病、呼吸系统疾病、神经退行性疾病、高血压和糖尿病）通过ICD-9和ICD-10编码进行识别。针对每种疾病构建了加权多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）。采用Cox比例风险模型评估关联，并使用相对超额风险比（Relative Excess Risk due to Interaction, RERI）和归因比例（Attributable Proportion, AP）评估加性交互作用。PM2.5、PM10、NO?和NOx的年均暴露与慢性病风险增加显著相关。PM2.5表现出最强的关联（每增加5 μg/m3，HR = 1.22，95% CI: 1.19–1.26）。高遗传风险与疾病发病率独立相关（例如糖尿病：PRS每增加一个标准差，HR = 1.77）。在神经退行性疾病（RERI = 0.14）和糖尿病（RERI = 0.21）中观察到高遗传风险与高PM2.5暴露之间存在显著的加性交互作用。同时具有高遗传风险和高污染暴露的参与者疾病负担最高。空气污染物年均暴露与多种慢性病风险增加相关，且遗传易感性对该关联具有效应修饰作用。
论文解读
一、研究背景与研究目的
慢性病（包括心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸系统疾病和神经退行性疾病）是全球死亡和残疾的主要原因，给公共卫生和经济带来了沉重负担。与此同时，环境空气污染已被广泛认为是主要的可改变环境危险因素，其长期健康危害已得到充分证实。吸入的污染物——尤其是细颗粒物（PM2.5）和二氧化氮（NO?）——可深入肺泡，进入体循环，诱导全身性炎症和氧化应激，从而推动多种慢性疾病的发生和发展。
尽管已有大量流行病学证据将空气污染暴露与多种健康结局联系起来，但现有研究大多仅聚焦于单一疾病或有限数量的疾病，缺乏在一个统一的、大规模前瞻性队列中综合评估多种主要空气污染物对一系列关键慢性病个体效应的研究。此外，虽然个体遗传背景可能显著改变其对空气污染的健康反应，但多基因风险与长期空气污染暴露在多种慢性病发生发展中的复合效应和交互作用尚未得到系统探索和定量评估。
因此，本研究利用UK Biobank数据，综合评估四种关键空气污染物（PM2.5、PM10、NO?、NOx）的年均暴露与五种主要慢性病（心血管疾病、呼吸系统疾病、神经退行性疾病、高血压和糖尿病）发病风险之间的关联，进一步阐明多基因风险评分与空气污染对疾病风险的独立效应和协同效应，并最终量化遗传易感性与环境暴露之间的加性交互作用。
二、研究设计与主要技术方法
本研究基于UK Biobank这一大规模人群前瞻性队列，该队列于2006年至2010年间通过英格兰、苏格兰和威尔士的22个评估中心招募了超过50万名参与者。研究人员排除了基线时已患有相应慢性病的参与者，最终纳入313,534名基线无任何研究疾病的参与者。
研究采用欧洲空气污染效应队列研究（ESCAPE）项目开发的土地利用回归（LUR）模型估算参与者居住地址的年均空气污染浓度，模型交叉验证的方差解释率（R2）分别为：PM10为88%，NO?为87%，NOx为88%，PM2.5为77%。慢性病事件通过UK Biobank与电子健康记录（包括医院住院数据和死亡登记数据）的关联来确定，使用ICD-9和ICD-10编码进行诊断。针对每种疾病构建了加权多基因风险评分（PRS），PRS计算为效应等位基因计数乘以相应GWAS效应值（β系数）的总和，并按三分位数分为低、中、高遗传风险类别。统计分析采用Cox比例风险模型评估空气污染和PRS与疾病风险的关联，使用限制性立方样条（RCS）探索暴露-反应关系的非线性特征，并通过计算RERI和AP量化加性交互作用。
三、研究结果
基线特征
在313,534名参与者中，187,894人在随访期间未患任何研究疾病（对照组），125,640人至少发生一种疾病（慢性病组）。慢性病组年龄更大、男性比例更高，肥胖率、吸烟率更高，规律运动比例更低。慢性病组所有空气污染物（PM2.5、PM10、NO?、NOx）的中位浓度均略高于对照组（均P < 0.001）。
环境空气污染与慢性病风险
Cox回归分析显示，PM2.5、PM10、NO?和NOx的年均暴露均与慢性病风险增加显著相关（趋势检验P < 0.001）。PM2.5表现出最强的关联，每增加5 μg/m3，风险增加22%（调整后HR = 1.22，95% CI: 1.19–1.26）。PM10每增加5 μg/m3与13%的风险增加相关（HR = 1.13），NO?和NOx每增加5 μg/m3均与5%的风险增加相关（HR = 1.05）。按疾病亚型分析，PM2.5对糖尿病（HR = 1.43）和神经退行性疾病（HR = 1.43）的关联最强。
暴露-反应关系
限制性立方样条分析显示，四种污染物与慢性病风险均呈显著正相关（总体P < 0.001），且表现出明显的非线性特征（非线性P < 0.001）。PM2.5的风险曲线斜率最陡，进一步证实其效应最强。分层分析显示性别具有显著效应修饰作用，女性对四种污染物的风险估计均高于男性，而年龄和BMI未发现显著修饰效应。
遗传风险与空气污染的联合关联和交互作用
高遗传风险与所有五种慢性病风险独立相关，糖尿病关联最强（PRS每增加一个标准差，HR = 1.77）。联合分析显示，高污染暴露在各遗传风险层中均一致地增加疾病风险。糖尿病表现出最强的联合效应，高遗传风险合并高PM2.5暴露的风险最高（HR = 3.84）。加性交互分析发现，神经退行性疾病（高遗传风险×高PM2.5：RERI = 0.14）和糖尿病（高遗传风险×高PM2.5：RERI = 0.21）存在显著的加性交互作用，而心血管疾病和呼吸系统疾病未观察到显著的加性交互。
四、讨论与结论
讨论
本研究结果与现有流行病学文献一致，并进一步扩展了空气污染健康危害的认识。PM2.5对糖尿病和神经退行性疾病的强关联具有生物学合理性：吸入的PM2.5首先在肺部沉积并诱导局部氧化应激和炎症反应，进而发展为全身性炎症和氧化应激状态，最终通过多种途径导致多器官损伤。对于代谢系统，PM2.5诱导的肺部氧化应激可触发血管和全身胰岛素抵抗；对于神经系统，PM2.5可通过体循环、鼻-嗅球通路和肠-脑轴进入大脑，诱导神经炎症和小胶质细胞活化。
研究还揭示了遗传易感性与空气污染暴露之间的协同效应。具有高遗传风险和高血压暴露的个体面临最高的疾病负担，表明遗传背景显著放大了个体对空气污染不良效应的易感性，可能通过炎症反应和氧化应激等共享通路实现。这意味着空气污染归因的疾病负担在人群中分布不均，高遗传易感个体承担着不成比例的更高风险。
研究存在以下局限性：使用单一年的空气污染浓度作为暴露代理可能引入暴露错分；仅采用单污染物模型，无法完全排除共暴露的混杂效应；结局仅依赖住院和死亡记录，可能遗漏仅在初级保健中管理的轻症病例；尽管进行了广泛的协变量调整，仍可能存在来自未测量因素的残余混杂，包括空间混杂和饮酒量的剂量依赖性效应。
结论
PM2.5、PM10、NO?和NOx的年均暴露与多种慢性病发病率增加显著相关，对糖尿病和神经退行性疾病的影响尤为突出。此外，遗传易感性与空气污染之间存在协同交互作用：高多基因风险个体在高浓度空气污染物暴露下面临不成比例的更高疾病负担。
