《Journal of NeuroVirology》：HAND in Africa: prevalence, diagnostic challenges and the search for objective markers
HIV相关神经认知障碍（HIV-associated neurocognitive disorder, HAND）影响20–50%接受抑制性抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）的HIV感染者（people with HIV, PWH），全球16百万病例中约72%居住在撒哈拉以南非洲。尽管负担不成比例，HAND诊断仍极具挑战。Frascati诊断标准（Frascati diagnostic criteria）虽被视为最常用标准，但近期受到挑战，需要专科人员实施神经心理学测试组合（neuropsychological batteries），使其在资源有限的非洲环境中不可及、依赖识字水平并存在文化偏倚。这造成了显著诊断能力缺口。识别和开发基于生物标志物（biomarker）的HAND诊断检测，对非洲和其他资源有限环境（resource-limited settings, RLS）中PWH的HAND早期检测和有效管理至关重要。本叙述性综述（narrative review）使用80篇文章批判性评价HAND神经发病机制（neuropathogenesis）、现有诊断工具和新兴外周血生物标志物（peripheral blood biomarker）格局。HIV建立持续的中枢神经系统（central nervous system, CNS）储存库，通过感染的小胶质细胞、星形胶质细胞功能失调激活以及主要为gp120和Tat的神经毒性病毒蛋白驱动神经炎症（neuroinflammation），独立于PWH的免疫-病毒学状态。候选生物标志物中，血清细胞间黏附分子-5（intercellular adhesion molecule-5, ICAM-5）、血清三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）和血浆神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）似乎最有前景；通过多中心（multicenter）方法验证此类标志物以补充非洲友好型神经心理测试工具，将有助于改善HAND诊断。一旦部分生物标志物得到验证，研究人员提出，一种3层级多标志物诊断框架（3-tier multi-marker diagnostic framework）可用于补充已验证工具，涵盖从初级保健（primary care）血清筛查到专科脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）生物标志物分析，从而能够在非洲HIV诊疗点实现客观、区域友好且早期的HAND检测。
Introduction
HIV（human immunodeficiency virus, HIV）仍是全球大流行，2024年底约40.8百万HIV/AIDS感染者，撒哈拉以南非洲占全球HIV人群约65%。加纳2024年HIV感染人数为334,721，估算患病率1.49%。HIV主要挑战包括CD4
+ T淋巴细胞逐渐减少、T细胞耗竭、免疫抑制及机会性感染和免疫介导并发症。CCR5在CD4
+ T细胞上的表达参与T细胞耗竭动态。CNS是最早且持续受累的腔室之一；HIV在原发性感染数周内进入CNS，并在血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）后建立受保护病毒储存库，即使在病毒学抑制性ART下仍持续。HIV感染小胶质细胞和血管周围巨噬细胞，诱导星形胶质细胞功能障碍，并触发涉及TNF-α、IL-1β、CXCL10和CCL2的持续神经炎症级联，最终损害神经元完整性。HAND包括无症状神经认知损害（asymptomatic neurocognitive impairment, ANI）、轻度神经认知障碍（mild neurocognitive disorder, MND）和HIV相关痴呆（HIV-associated dementia, HAD）。Tat和gp120是主要神经病理级联病毒蛋白，较高CNS病毒储存库负担与更高HAND风险相关。联合ART（combination ART, cART）后HAD发病率下降，但轻度HAND占主导，影响20–50%接受抑制性cART的PWH。老龄化与HIV驱动CNS病理协同放大HAND风险。加纳报告HAND合并患病率44.7%，与非洲46.34%的荟萃分析估计一致。全球约16百万HAND病例中约72%居住在撒哈拉以南非洲。神经心理测试组合需要训练有素专科人员和适合文化的常模数据，对低识字人群有偏倚且缺乏标准化，导致漏诊、延迟干预和生活质量下降。外周血生物标志物可能帮助标准化HAND诊断，但十余年研究尚未产生理想结果。本叙述性综述综合截至2025年的HAND神经发病机制、诊断工具和新兴生物标志物证据，并关注资源有限环境中的转化潜力。
Methodology
Search strategy
本综述为叙述性综述，检索PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science、Google Scholar、Science Direct和Cochrane Library，2025年1月1日至12月31日期间至少每月检索一次。检索式涵盖HAND、神经病理生理、生物标志物、分子机制、非洲HAND、诊断、NfL、ICAM-5、ATP、外泌体、sCD163、GFAP及撒哈拉以南非洲等主题。
Inclusion and exclusion criteria
纳入2010–2025年英文同行评议原创研究、系统综述、荟萃分析和叙述性综述；研究对象为PWH；报告HAND患病率、诊断工具、生物标志物评价或神经病理机制。2010年前关键基础论文在建立核心概念时纳入。排除非英文文献、灰色文献、无全文会议摘要及无直接人类临床转化的动物研究。
Study selection
标题和摘要由两名研究人员筛选，符合纳入标准者获取全文，并手工检索纳入综述的参考文献。最终84篇文章用于本综述。
Neuropathogenesis of HAND
Mechanism of entry
HIV-1利用包膜糖蛋白120和41附着并感染表达CD4的靶细胞，尤其是CD4
+ T淋巴细胞，并需要CCR5或CXCR4作为共受体。病毒进入CNS的假说包括“特洛伊木马”理论、直接BBB破坏、经gp120的转胞吞、LPS介导途径及逆行移动。HIV-1 Tat抑制occludin表达并经MMP-9切割，破坏内皮细胞紧密连接；肠道屏障破坏导致细菌LPS易位，经p38 MAPK依赖途径增强HIV-1跨BBB转运。
Cellular targets and HIV pathology within the CNS
进入CNS后，HIV感染星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞。小胶质细胞是脑内主要生产性HIV感染储存库，释放TNF-α、IL-1β、gp120、Tat、Vpr以及PDGF、喹啉酸（quinolinic acid, QUIN）和一氧化氮等神经毒性因子。星形胶质细胞可经内吞感染并维持病毒潜伏，激活后使BBB渗漏、扰乱谷氨酸释放和摄取、增加细胞内Ca
2+释放并导致CNS能量代谢失调和兴奋毒性。少突胶质细胞经NMDA和AMPA受体机制及CaMKIIβ–GSK3β相互作用受HIV-1 Tat靶向，导致脱髓鞘和白质损伤。神经元经病毒蛋白间接损伤，Ca
2+稳态破坏、兴奋/抑制失衡、凋亡和突触树突退化。内侧前额叶皮质、基底节和海马等认知情绪相关区域易受HIV及病毒蛋白影响。
Chronic-phase CNS pathology and the HAND-Alzheimer’s disease intersection
急性HIV感染期短暂，病毒血症升高后4–5周回到稳态。cART早期启动后进入慢性期，CD4
+ T细胞可维持于250 cells/mL以上。慢性期表现为免疫系统过早衰老和衰老相关分泌，释放TNF-α和IL-1β，激活星形胶质细胞和小胶质细胞，导致神经元死亡、认知下降和突触树突丢失。HAND与阿尔茨海默病样神经退行性变（Alzheimer’s disease-like neurodegeneration, ADLD）存在重叠，随ART下PWH老龄化，HAND临床表现日益类似皮质性痴呆，伴淀粉样蛋白β和过度磷酸化tau积累，与慢性神经炎症、HIV驱动表观遗传改变和APOE e4易感性有关。AD标志物如CSF tau、淀粉样蛋白β、细胞外囊泡相关tau/Aβ
42进入HAND生物标志物证据基础，p-tau 181可能有助于区分HAND与AD。HAND严重程度不与血浆病毒载量或CD4计数可靠相关，而与未治疗HIV感染持续时间更相关，提示即使病毒血症控制后累积神经毒性负担仍可持续。
Diagnosis of HAND by the Frascati framework
HAND通过神经心理测试和功能状态评估诊断，依据Frascati标准。综合神经认知组合评估运动功能、言语流利性、执行功能、注意力和工作记忆、信息处理速度、学习和记忆等至少五个认知域，并与年龄和教育匹配常模比较。
Asymptomatic Neurocognitive Impairment (ANI)
ANI要求至少两个认知域损害（标准化测试低于常模均值>1 SD），无日常活动可观察功能损害，且归因于HIV而非其他病因。ANI最常见但临床最难检测，Frascati标准诊断ANI存在争议，假阳性可高达20%，但纵向研究显示ANI患者发展为症状性HAND风险增加2–6倍。
Mild Neurocognitive Disorder (MND)
MND要求至少两个认知域轻至中度损害，并至少轻度干扰一项或多项日常活动，如工作效率、社会功能或家务，且归因于HIV而非其他主要原因。
HIV-Associated Dementia (HAD)
HAD要求至少两个认知域低于常模两个标准差以上，并伴显著日常功能损害，且不能由非病毒相关既往疾病或年龄相关疾病解释。Frascati标准近期被认为过于宽松，可能过度诊断高达20%认知健康HIV感染者，提示需纳入临床评估、神经影像和全局缺陷评分，并有共识建议将HIV脑损伤与HAND诊断标准分离或按免疫反应和病毒发病机制重新分类为生物型。
Challenges in HAND diagnosis and the Africa diagnostic gap
Procedural differences of assessment tools
HAND诊断缺乏标准化神经心理组合，不同研究使用TMT-A/B、Stroop色词测试、国际HIV痴呆量表（International HIV Dementia Scale, IHDS）、蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）、Stick Design Test（SDT）、10项词表学习、Memorial Sloan-Kettering Scale（MSK）和Karnofsky功能状态量表等。
Variations in prevalence estimates and the Africa diagnostic gap
全球123项研究荟萃分析显示HAND总患病率42.6%，不同诊断标准间无显著差异。非洲荟萃分析显示合并患病率46.34%，异质性显著，范围14%–88%。中南部非洲合并患病率最高49.33%，东非45.04%，西非42.40%，差异与ART覆盖、TB共感染、医疗基础设施等有关。非洲诊断缺口包括ART启动晚、依从性差、对神经认知并发症认识低、缺乏神经专科服务、进口评估工具与当地人群文化不匹配及识字差距。加纳约17%或更多HIV门诊就诊者无正规教育，使TMT-A/B、MoCA和Stroop色词测试基本不适用；IHDS和SDT识字要求较低，但单独不构成全面认知组合。
Frascati criteria limitations in resource-limited settings
Frascati标准的常模数据未包含撒哈拉以南非洲人群贡献，适用性有问题。非洲常见共感染如TB、疟疾和CMV可独立损害认知，且老龄化非洲PWH中ADLD样表现逐渐增多。2023年Nature Reviews Neurology共识提出更新标准，减少对专科施测组合依赖，但在非洲临床实践中实施仍处于初期。资源有限环境中ART启动晚、机会性感染、治疗认识低、依从性差和卫生系统薄弱加重HAND诊断困境，并影响生活质量、功能、治疗依从性、病毒载量抑制和总体生存。
Other confounders of HAND diagnosis in Africa
营养缺乏常见：维生素B6缺乏可致难治性癫痫和认知下降，铁和碘等微量营养素缺乏独立损害认知；母体营养不良如叶酸缺乏影响儿童脑发育并导致终身认知缺陷。热带感染如蠕虫病、疟疾、麻风和布鲁里溃疡也与非洲认知下降有关。这些共因素要求非洲生物标志物研究谨慎调整协变量，并影响生物标志物结果的临床解释。实验室设备购置和维护成本亦高。
Biomarkers of HAND: from discovery to clinical translation
Rationale and classification
生物标志物是正常生物过程、病理过程、发育变化或治疗干预药理反应的客观可测指标。对撒哈拉以南非洲HAND诊断，理想标志物应可在外周血检测、对亚临床神经退行敏感、对HIV驱动CNS损伤特异、与HAND严重度强定量相关，并在资源有限临床实验室可行。目前无单一标志物满足全部标准，证据支持多标志物策略，组合神经退行、胶质激活、免疫激活和突触树突损伤等不同生物学维度。当前HAND生物标志物分为免疫激活和单核/巨噬相关、神经元和胶质细胞损伤、突触和细胞外囊泡、遗传特征四组。
Immune activation and monocyte/macrophage markers
Inflammatory protein panel: CXCL10, CCL2, sCD163, sCD25
非洲队列研究AFRICOS在尼日利亚、肯尼亚、乌干达和坦桑尼亚2737名PWH中评估四蛋白炎症组合，发现较高炎症独立关联较差认知表现，即使在病毒学抑制PWH中亦然，而HIV阴性对照中无关联，提示血基炎症标志物可追踪HIV相关认知损害。
Plasma LPS, and IFN-alpha
HIV驱动肠道屏障破坏致微生物易位，升高循环LPS，经p38 MAPK增强HIV神经侵袭并维持单核细胞激活。血浆IFN-α反映固有免疫激活，为CNS导向免疫激活、神经炎症、BBB通透性和储存库负担的间接指标，但不直接对应HAND；排除其他认知下降原因后可辅助诊断。
Soluble CD163 and soluble CD14
sCD163和sCD14由激活单核/巨噬细胞脱落，反映系统性巨噬细胞激活。CSF sCD163和sCD14与所有HAND阶段CSF NfL显著相关，表明外周巨噬细胞激活与神经元损伤机制相连。CCR2
+非经典单核细胞丢失与ART初治PWH认知障碍相关。
Neuronal and glial injury markers
Neurofilament Light Chain (NfL)
NfL是轴突结构成分，神经轴突损伤后释放入CSF并可在外周血检测。超灵敏SIMOA平台可实现可靠血浆NfL定量。血浆NfL与HAND诊断显著相关，并与细胞外囊泡相关CSF标志物相关，可作为血液可及和CSF可及标志物维度之间的桥梁；但NfL是HAND晚期标志，且在脱髓鞘疾病、COVID-19和阿尔茨海默病等神经轴突损伤中亦升高，对HAND特异性不足。
Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP)
GFAP是激活和损伤星形胶质细胞释放的中间丝，在HIV感染者中高于HIV阴性对照，并与PWH血浆NfL相关，提示神经元和胶质损伤协调。血浆GFAP与较低神经认知测试评分相关，但更多为辅助而非主要标志物，且阿尔茨海默病等亦可见，需谨慎使用。
Serum ICAM-5 (Telencephalin)
ICAM-5（telencephalin, TLN）是ICAM家族黏附蛋白，仅表达于端脑神经元，其发育出现与树突伸长、分支和突触形成平行。作为体树突特异性黏附分子，ICAM-5参与免疫-神经系统相互作用、神经元活动、树突靶向信号和认知，并抑制TCR介导T细胞激活，参与脑免疫特权并具抗炎作用。研究提示血清sICAM-5可能是HAND良好生物标志物，可用标准静脉血ELISA检测，无需专科实验室基础设施，适合资源有限环境部署，但仍需在非洲多中心研究验证。
Serum ATP and the pannexin-1 Axis
Pannexin 1（Panx-1）形成大细胞膜通道，正常生理关闭，HIV感染等病理条件开放。HIV与CD4受体及CXCR4和/或CCR5共受体结合诱导Panx-1通道开放，导致局部ATP释放和嘌呤能受体激活，加速HIV进入免疫细胞。研究显示PBMC中Panx-1开放致ATP进入循环，ATP水平与HAND相关，ATP和其他炎症介质释放损害BBB。血清ATP可经标准静脉血用发光或比色法检测，与sICAM-5构成适合资源有限临床环境的血基标志物组合，但需其他环境重复验证。
Extracellular vesicle-associated biomarkers
细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs），尤其外泌体，是携带细胞蛋白并介导细胞间通讯的纳米膜性颗粒。HAND中CSF来源EV携带神经元、星形胶质细胞、髓系和脉络丛标志物，反映CNS细胞状态。外周血可及神经元来源外泌体可作为CNS病理改变直接指标，支持非侵入性纵向CNS监测。研究显示病毒学抑制ART的PWH中，HAND者CSF EV相关Aβ
42降低、CSF EV tau/Aβ
42比值升高，而可溶性非EV结合形式无此关联。
Genetic signatures
整合GWAS、CSF单细胞RNA测序和脑组织数据识别出APOE、RHOA、DLG4、APP和GAPDH等HAND关键生物标志物，跨数据集一致改变。突触相关基因产物显著减少而免疫系统标志物增加，反映HAND双重神经退行和神经炎症性质。miR-16-5p、miR-320a和miR-335-5p及转录因子THRA和NEUROD6被涉及。APOE e4基因型特异关联HAND较差认知结局并调节HIV感染者CSF淀粉样蛋白β水平；APOE基因分型在撒哈拉以南非洲参考实验室经PCR可行，可能作为未来非洲队列HAND风险遗传分层指标。
HAND epidemiology in sub-Saharan Africa: specific considerations
Prevalence landscape
撒哈拉以南非洲承担全球HAND负担约72%，约11.6百万例。非洲区域差异明显，中南部非洲合并患病率49.33%，东非45.04%，西非42.40%，反映ART覆盖、TB、疟疾、CMV、隐球菌脑膜炎共感染负担、基线CD4最低值分布和神经诊断基础设施差异。加纳报告HAND合并患病率44.7%，阿克拉研究将HAND与抑郁和依从性差等心理行为因素联系。
HIV-1 subtype heterogeneity
撒哈拉以南非洲以HIV-1非B亚型（A、C、D、G、AG及重组型）为主，但多数生物标志物和神经病理研究中非B亚型参与者占少数。C亚型与B亚型相比具有不同神经趋向性、Tat介导反式激活和共受体使用，可能产生不同神经病理谱。主要在B亚型西方队列校准的生物标志物在非洲HIV-1亚型中是否等效尚不明确，构成重大研究空白。
Proposed tiered diagnostic framework for resource-limited settings
Tier 1: Routine Screening – primary care HIV clinics
在初级保健HIV诊所进行简短低识字认知筛查（IHDS或SDT，3–5分钟，无需专科人员），并从常规静脉血检测血清ATP和sICAM-5；异常结果触发Tier 2评估。
Tier 2: Enhanced Evaluation
进行适合教育水平的更全面神经心理组合（MoCA+SDT+10项词表），在参考实验室检测血浆NfL（ELISA或SIMOA）及可及时的炎症蛋白组合（sCD163、CXCL10），依据Frascati标准和当地常模分类。
Tier 3: Specialist Referral
进行完整神经心理组合及当地验证常模、脑MRI、CSF EV tau/Aβ
42、APOE基因分型，并排除混杂CNS共感染和营养因素。该框架优先保证Tier 1可及性，生物标志物在各层级提供客观锚定，减少对专科专长依赖。
Future directions
Point-of-care biomarker platforms
HAND生物标志物转化至资源有限实践需要即时检测（point-of-care, POC）格式。sICAM-5和血清ATP的侧流免疫分析尚未临床验证，但具技术可行性；全血ATP便携式电化学生物传感器已有概念验证研究；紧凑型SIMOA平台降低血浆NfL基础设施要求；与现有HIV病毒载量监测基础设施整合可能提供成本有效实施路径。
Digital cognitive assessment
平板和智能手机适配认知测试，针对低识字人群校准，是补充方法。AFRICOS在四个非洲国家使用简短数字评估，可减少施测者偏倚、实现标准化数据收集并大规模生成非洲特异性常模数据，与生物标志物组合可能构成下一代Tier 1 HAND筛查。
Machine learning and multi-marker panels
单个HAND生物标志物诊断力有限。多标志物模型结合NfL、sICAM-5、sCD163、CXCL10和ATP，并在非洲队列数据上训练机器学习算法，可能显著改善敏感性和特异性。多域标志物整合在可比神经疾病中优于任何单一标志物，AFRICOS数据提供最大现有非洲平台。
Research priorities
优先研究方向包括：在大型、特征明确的非洲HIV队列中前瞻性验证sICAM-5、血清ATP和血浆NfL；校准撒哈拉以南非洲流行HIV-1非B亚型（尤其C、A、D和CRF）的生物标志物参考范围；为加纳和西非开发跨识字和教育层级的本地验证神经心理常模；将APOE基因分型和炎症蛋白组合整合入现有非洲队列平台；在非洲资源有限条件下头对头比较新兴POC生物标志物平台与ELISA标准；研究TB、疟疾和其他非洲常见共感染对HAND生物标志物性能的影响；开展长期前瞻研究，检验早期生物标志物引导的HAND检测和干预是否改善非洲PWH的ART依从性、病毒载量抑制和生活质量。
Conclusion
HAND仍是ART时代HIV感染高流行且临床具挑战性的并发症，在撒哈拉以南非洲影响尤重，全球16百万HAND病例中约11.6百万居住于此。当前诊断标准，即专科施测神经心理测试并按Frascati标准分类，既不可扩展至资源有限非洲临床环境，也难逃文化、教育和基础设施偏倚。生物标志物格局显著进展：血清ICAM-5和血清ATP可分别经ELISA和比色/发光法从标准静脉血检测，提供突触损伤和BBB受损的互补外周信号；血浆NfL已成为HAND中最一致验证的外周神经退行标志物；非洲队列验证的炎症蛋白组合（CXCL10、CCL2、sCD163、sCD25）提供补充结构标志物的免疫激活维度；新兴EV相关淀粉样蛋白/tau标志物和基因组特征（APOE、miR-16-5p）进一步丰富工具包，但其当前在资源有限环境的适用性仍限于研究。尚无单一生物标志物足以替代临床评估。基于现有证据，研究人员提出分层多标志物诊断框架，使外周血生物标志物在各级HIV诊疗中作为客观可及锚点，从初级保健血清ATP和sICAM-5筛查，到三级中心CSF EV生物标志物分析和APOE基因分型。实现该框架需紧急投资非洲特异性生物标志物验证、本地适配且具验证常模的认知评估工具，以及适合撒哈拉以南非洲基础设施现实的POC平台。
