《Frontiers in Pharmacology》：Liver enzyme elevations during statin–ezetimibe therapy in ABCG2 c.421C>A variant carriers: a case series and narrative review
引言：他汀–依折麦布（statin–ezetimibe）联合治疗广泛使用且总体耐受良好；然而，治疗期间可能发生肝酶升高，在多重用药和其他促成因素患者中可能难以解释。药物–药物–基因相互作用（drug–drug–gene interactions，DDGIs）在此背景下的潜在作用仍未充分探索。材料与方法：研究人员呈现来自 PGx-CardioDrug 研究的 11 例患者系列，选择标准为他汀–依折麦布治疗期间记录到肝酶升高并导致治疗调整，且携带 ABCG2 c.421A 等位基因。研究人员回顾了临床特征、治疗史、实验室发现和结局，以及参与药物转运和代谢基因的现有药物遗传学结果。另回顾五例额外 ABCG2 c.421CA 携带者在联合治疗期间记录正常肝酶结果的现有记录，用于描述性比较。研究人员进行了文献叙述性综述，以为观察到的发现提供机制性解释。结果：该系列包括六名女性和五名男性，年龄 27–78 岁。六例患者观察到肌肉症状和/或肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高，包括两例需住院的横纹肌溶解。减量、停药或换用替代降脂治疗使部分患者实验室指标改善。在两例患者中，后续依折麦布单药治疗期间异常持续或增加。并非所有患者均有随访实验室结果。八例患者为 ABCG2 c.421CA 基因型，三例为 c.421AA，符合选择标准。额外发现包括 SLCO1B1、ABCC2、ABCB1 和 UGT1A1 变异。在五例潜在比较者中，联合治疗期间正常肝酶结果由三例数值实验室值支持，两例由临床记录支持。讨论：这些病例说明，在合并用药和其他促成因素患者中，他汀–依折麦布治疗期间肝酶升高难以解释。叙述性综述提供了考虑 DDGIs 的药代动力学依据，但该病例系列未确定其对观察异常的贡献。基于基因型的选择、不完整临床数据和小的描述性比较组限制了解释。这些观察仍为假设生成性。
一、研究背景与问题
他汀（hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors，statins）是降脂治疗的基石，也是高心血管风险高胆固醇血症患者的一线治疗。随着指南推荐的低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）目标日益严格，他汀–依折麦布（ezetimibe）联合降脂治疗在临床中越来越常见。现有证据提示，低或中等强度他汀加依折麦布可能比高强度他汀单药产生更少肌肉相关事件和肝酶升高，但个体患者仍可发生药物不良反应（adverse drug reactions，ADRs），并可能导致治疗中断或依从性不佳。他汀相关肝酶升高通常较轻且短暂，临床显著肝损伤罕见，但肝酶异常可触发治疗调整，尤其在联合治疗患者中难以归因于单一药物。药物遗传学已广泛研究他汀，药物代谢酶和膜转运体变异可导致他汀药代动力学、疗效和 ADRs 的个体间差异。临床药物遗传学指南最初关注 SLCO1B1 变异与辛伐他汀诱导肌毒性，后扩展至其他他汀和 ABCG2、CYP2C9 等药物基因，但他汀相关肝损伤的药物遗传决定因素仍不清。依折麦布抑制小肠和肝脏的 Niemann–Pick C1-like protein 1（NPC1L1），主要经 UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferases，UGTs）葡萄糖苷酸化，其肠肝循环涉及 P-糖蛋白（P-glycoprotein，ABCB1/MDR1）、有机阴离子转运多肽 1B1（organic anion transporting polypeptide 1B1，OATP1B1/SLCO1B1）、多药耐药相关蛋白 2（multidrug resistance protein 2，ABCC2/MRP2）和乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，ABCG2/BCRP）等。药物–药物相互作用（drug–drug interactions，DDIs）和药物–基因相互作用（drug–gene interactions，DGIs）可增加药物反应和 ADRs 易感性变异。由于他汀和依折麦布共享多态性代谢和转运通路，药物–药物–基因相互作用（DDGIs）可能尤其相关。因此，研究人员报告 11 例他汀–依折麦布治疗期间肝酶升高且携带 ABCG2 c.421A 等位基因的患者，并结合叙述性文献综述进行机制解释。
二、研究开展、结论与意义
在 PGx-CardioDrug 研究（NCT05307718）中，2021 年 5 月至 2025 年 5 月共纳入 1,965 例他汀治疗患者，其中 204 例记录合并依折麦布。研究人员选择 11 例患者：他汀–依折麦布治疗期间有记录的丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）升高，随后降脂治疗修改，且至少携带一个 ABCG2 c.421A 等位基因。肌肉症状和 CK 升高并非必需但部分患者存在。另回顾 5 例 ABCG2 c.421CA 且联合治疗期间肝酶正常者作描述性比较。研究结论是：这些病例说明在合并用药和其他因素存在时，肝酶升高难以解释；叙述性综述提供考虑 DDGIs 的药代动力学依据，但该病例系列不能确立单个变异或 DDGIs 对观察异常的贡献；观察仍为假设生成性。其意义在于强调结合治疗史、实验室随访、合并用药和药物遗传信息进行个体化评估，并提示需在更大、对照更合适的研究中验证。
三、关键技术方法（不超过250字）
样本来自 PGx-CardioDrug 前瞻性药物基因组研究（NCT05307718）；2021 年 5 月至 2025 年 5 月纳入 1,965 例他汀治疗者，其中 204 例记录合并依折麦布。纳入 11 例他汀–依折麦布治疗期间 ALT 和/或 AST 升高、导致降脂治疗修改且携带至少一个 ABCG2 c.421A 等位基因者；另取 5 例 ABCG2 c.421CA 且联合治疗期间肝酶正常者作描述性比较。药物遗传学检测覆盖 CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5、ABCB1、ABCC2、ABCG2、SLCO1B1、NAT2、UGT1A1 和 UGT2B7 等位点，采用实时 PCR 法。临床和实验室异常按描述性阈值分类；未计算 Roussel Uclaf 因果评估法（RUCAM）评分，未系统再暴露；并结合叙述性文献综述进行机制解释。
四、研究结果
总体结果：该系列 11 例，6 女 5 男，年龄 27–78 岁。6 例有肌肉症状和/或 CK 升高，包括 2 例横纹肌溶解需住院。减量、停药或换药后部分患者实验室指标改善；2 例在后续依折麦布单药期间异常持续或增加；并非所有患者有随访结果。8 例为 ABCG2 c.421CA，3 例为 c.421AA。SLCO1B1 c.521TC 见于 5 例，c.521TT 见于 6 例；还发现 ABCC2、ABCB1、CYP3A4/5、UGT1A1 变异。5 例比较者（2 女 3 男，47–68 岁）为 ABCG2 c.421CA，联合治疗期间肝酶正常；4 例用瑞舒伐他汀 20–40 mg/日，1 例用阿托伐他汀 80 mg/日，均联用依折麦布 10 mg/日。
3.1 Case 1：51 岁男性，阿托伐他汀 20 mg/日约 11 个月后肝酶和 CK 升高；换瑞舒伐他汀 5 mg/日加依折麦布 10 mg/日，3 个月后 AST 57 U/L、ALT 114 U/L、γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）94 U/L、CK 1,700 U/L；停瑞舒伐他汀后依折麦布单药约 13 个月肝酶仍升高，停依折麦布；无降脂治疗约 5 个月后低剂量阿托伐他汀 10 mg/日，肝酶正常。药物遗传学见 ABCG2 c.421CA、ABCC2 c.1249GA、CYP2C19
*2/
*17、CYP3A5
*3/
*3、NAT2
*6/
*6、UGT1A1
*1/
*28、SLCO1B1
*1/
*14。
3.2 Case 2：57 岁男性，瑞舒伐他汀 20 mg/日加依折麦布 10 mg/日 18 个月后 AST 78 U/L、ALT 120 U/L、GGT 348 U/L；有既往他汀治疗肝酶升高史；停联合治疗并行脂蛋白单采后肝酶下降；1 年后瑞舒伐他汀 40 mg/日加依折麦布 10 mg/日重新引入，1 年后加阿利西尤单抗；4 年后 AST 184 U/L、ALT 140 U/L、GGT 375 U/L，并见慢性肝病和终末期肝病模型–钠（MELD-Na）9 分；基础肝病限制归因。药物遗传学见 ABCG2 c.421AA、SLCO1B1
*1/
*5、ABCB1 c.1236TT/c.2677TT/c.3435TT、ABCC2 c.1249GA、UGT1A1
*1/
*28 等。
3.3 Case 3：43 岁男性，瑞舒伐他汀 20 mg/日期间 CK 曾达约 1,000 U/L；加依折麦布后 12 个月出现 AST 60 U/L、ALT 91 U/L、CK 1,069 U/L 和肌痛；换阿托伐他汀 40 mg/日，依折麦布改为 10 mg 隔日，CK 波动后改善。药物遗传学见 ABCG2 c.421AA、SLCO1B1
*1/
*37 等。
3.4 Case 4：58 岁女性，家族性高胆固醇血症，有心肌梗死、冠状动脉旁路移植术和经皮冠状动脉介入史；阿托伐他汀 40 mg/日加依折麦布 10 mg/日约 12 个月后 AST 213 U/L、ALT 123 U/L、GGT 535 U/L，后 AST 219 U/L、ALT 93 U/L、GGT 1,048 U/L；停阿托伐他汀，依折麦布后换阿利西尤单抗，随访 AST 80 U/L、ALT 98 U/L、GGT 419 U/L。药物遗传学见 ABCG2 c.421CA、SLCO1B1
*1/
*15、ABCB1 三个变异、ABCC2 c.1249GA、UGT1A1
*1/
*28。
3.5 Case 5：68 岁女性，家族性高胆固醇血症和骨质疏松；瑞舒伐他汀 40 mg/日基线肝酶正常，加依折麦布后 7–8 个月 AST 57 U/L、ALT 93 U/L、GGT 55 U/L；停依折麦布并减瑞舒伐他汀至 20 mg/日，1 个月后改善；后换阿托伐他汀 80 mg/日，又出现 AST 39 U/L、ALT 57 U/L、GGT 157 U/L，减至 40 mg/日后换阿利西尤单抗 300 mg 每 4 周，肝酶正常。药物遗传学见 ABCG2 c.421CA、ABCC2 c.1249GA。
3.6 Case 6：62 岁女性，瑞舒伐他汀 20 mg/日加依折麦布 10 mg/日约 3 个月后 AST 69 U/L、ALT 161 U/L、GGT 24 U/L，后 ALT 204 U/L；停瑞舒伐他汀，依折麦布继续；1 年后加依伏库单抗，建议加低剂量阿托伐他汀 10 mg 每 3 日。药物遗传学见 ABCG2 c.421CA、ABCB1 三个变异、ABCC2 c.1249GA、UGT1A1
*1/
*28、SLCO1B1
*1/
*37。
3.7 Case 7：27 岁女性，瑞舒伐他汀 20 mg/日加依折麦布 10 mg/日约 2 个月后肌痛和腹痛，当时肝酶和 CK 正常；减瑞舒伐他汀至 5 mg/日后换阿托伐他汀 20 mg/日，肌痛复发，停阿托伐他汀后 3 周缓解；后氟伐他汀 80 mg/日加依折麦布 10 mg/日，ALT 53 U/L，依折麦布减为隔日再每 3 日。药物遗传学见 ABCG2 c.421AA、ABCB1 c.1236TT/c.2677TT/c.3435CT、ABCC2 c.1249AA、CYP3A4
*1/
*22、SLCO1B1
*1/
*37。
3.8 Case 8：76 岁女性，多病，曾因嗜酸细胞瘤行右肾切除，此前肾功能保留；由瑞舒伐他汀 10 mg/日改为瑞舒伐他汀 40 mg/日加依折麦布 10 mg/日固定组合后住院，发生急性肾损伤和明显转氨酶升高；CK 11,837 U/L、肌红蛋白 49,100 μg/L，需血液透析；停瑞舒伐他汀、依折麦布等。临床考虑他汀诱导横纹肌溶解，肌肉损伤可能贡献转氨酶升高，但未确立单独严重肝细胞损伤。药物遗传学见 ABCG2 c.421CA、c.34GA、ABCC2 c.1249GA、SLCO1B1
*1/
*15、CYP2C9
*1/
*3、UGT1A1
*28/
*28、UGT2B7 c.-161TT。
3.9 Case 9：78 岁女性，多病，使用瑞舒伐他汀–依折麦布固定组合期间发生横纹肌溶解并住院；ALT 190 和 239 U/L，CK 3,157、4,498 和 6,704 U/L；停联合治疗，改依折麦布单药 10 mg/日；停药后实验室结果不可得；横纹肌溶解时肌肉损伤可能贡献转氨酶升高，未确立药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）。药物遗传学见 ABCG2 c.421CA、CYP3A5
*3/
*3、SLCO1B1 c.521TC 等。
3.10 Case 10：31 岁男性，家族性高胆固醇血症，瑞舒伐他汀 20 mg/日加依折麦布 10 mg/日 2 个月后 AST 49 U/L、ALT 133 U/L、GGT 55 U/L；瑞舒伐他汀减至 10 mg/日，依折麦布继续，3 个月后 AST 42 U/L、ALT 76 U/L、GGT 46 U/L；再减瑞舒伐他汀至 5 mg/日，后续实验室结果不可得。药物遗传学见 ABCG2 c.421CA、SLCO1B1 c.521TT。
3.11 Case 11：48 岁男性，瑞舒伐他汀 10 mg/日加依折麦布 10 mg/日约 9 个月后 CK 1,244 U/L、AST 62 U/L、ALT 69 U/L；停瑞舒伐他汀，依折麦布继续，1 个月后 CK 738 U/L；依折麦布单药约 3 个月后 CK 5,466 U/L、AST 148 U/L、ALT 83 U/L，建议停依折麦布；停药后随访不可得。药物遗传学见 ABCG2 c.421CA、SLCO1B1 c.521TC。
五、讨论总结与结论翻译
讨论部分指出，他汀和依折麦布总体安全有效，但部分患者在强化降脂、额外临床和药物遗传风险因素下可发生不良反应。他汀相关肝损伤常表现为转氨酶升高，以肝细胞型为主，也可为胆汁淤积型或混合型；轻度和短暂肝酶升高见于部分他汀治疗者，临床显著肝损伤和急性肝衰竭罕见。依折麦布单药或与statins联用也有罕见肝损伤个案，国际安全评价支持依折麦布与 DILI 的罕见因果关联。本系列中 11 例均有联合治疗期间肝酶升高，6 例伴肌肉症状和/或 CK 升高，2 例横纹肌溶解；部分治疗后改善，部分持续。所有患者因纳入标准携带 ABCG2 c.421A，8 例 CA、3 例 AA，不能用于评估与肝酶升高的关联。多人还携带 SLCO1B1、ABCC2、ABCB1、CYP3A4/5、UGT1A1 等变异，但数据不能确立联合效应或贡献。5 例比较者亦携带 ABCG2 c.421CA 且肝酶正常，附加变异也存在，说明该基因型可见于有和无肝酶异常者；小样本和差异限制解释。病例中还有基础肝病、肾损害、多重用药和肌肉损伤等混杂因素。
4.1 ABCG2 转运体与药物遗传易感性：ABCG2 编码外排转运体 BCRP，表达于肠上皮、肝细胞、肾近端小管和血脑屏障，影响多种底物吸收、分布和排泄。常见底物包括降脂药、抗肿瘤药、抗生素、抗逆转录病毒药、抗癫痫药、钙通道阻滞剂、柳氮磺吡啶、质子泵抑制剂、阿哌沙班、利伐沙班和环孢素等；ABCG2 也可被多种药物抑制，形成 DDI 基础。ABCG2 c.421C>A（rs2231142，p.Gln141Lys）与转运体表达和功能降低相关，可增加底物全身暴露。对瑞舒伐他汀，变异等位基因携带者全身暴露约高 1.5–2 倍；该变异与肌肉和肝脏毒性风险相关，一项 meta 分析报告总体他汀毒性、肌肉毒性和肝脏毒性风险增加。前瞻观察研究提示 rs2231142 携带者瑞舒伐他汀治疗肝酶升高风险约三倍，亚洲患者更明显，瑞舒伐他汀联合依折麦布也与肌肉症状和肝酶升高风险相关。机制上 ABCG2 参与他汀处置及依折麦布和活性葡萄糖苷酸代谢物肠肝循环，但本病例系列不能确立该机制，观察为假设生成性。
4.2 ABCB1、ABCC2 和 SLCO1B1 转运体相关性：ABCB1 编码 P-糖蛋白，ABCC2 编码 MRP2，参与肠道外排和肝胆排泄；ABCB1 常见变异 c.1236C>T、c.2677G>T/A、c.3435C>T 与表达或活性关系不一致。ABCC2 c.1249G>A 较常见，MRP2 在胆道排泄中重要，依折麦布葡萄糖苷酸也经此通路。SLCO1B1 编码 OATP1B1，介导肝脏摄取；c.521T>C 降低功能，增加全身暴露和肌毒性，尤其辛伐他汀。但 OATP1B1 功能与肝损伤关系不同于肌毒性，增强功能单倍型可能增加肝细胞暴露。依折麦布及其葡萄糖苷酸也是 OATP1B1 底物。本系列中 5 例 SLCO1B1 c.521TC，6 例 c.521TT；比较者中也见 c.521TC。总体提示肝摄取与胆道/肠道外排平衡可能比单纯全身暴露更重要，但未建立与肝损伤关联。
4.3 CYPs 和 UGTs 多态性：代谢酶可增加变异层。阿托伐他汀主要经 CYP3A4/5 代谢，瑞舒伐他汀 CYP 代谢有限，主要经 CYP2C9 和少量 CYP2C19；依折麦布主要经 UGT 葡萄糖苷酸化。CYP3A4
*22 可能影响阿托伐他汀暴露。本系列所有患者均为 CYP3A5
*3/
*3 非表达者，在欧洲人群中常见，不能视为异常。UGT1A1、UGT1A3、UGT2B7、UGT2B15 参与依折麦布葡萄糖苷酸化；本系列 8 例有 UGT1A1 结果者中 4 例
*1/
*28，1 例
*28/
*28。尚无临床可操作建议，UGT 变异应视为更广药代框架中的生物学合理组成部分，而非已确立的肝酶升高决定因素。NAT2 变异在病例和比较者中均存在，不能得出结论。
4.4 DDGIs：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和依折麦布共享 UGT 葡萄糖苷酸化、ABC 外排和 SLC 摄取通路。生理药代动力学（PBPK）模型可解析各通路贡献。阿托伐他汀与依折麦布合用 7 天可使阿托伐他汀总暴露增加 21%，2-羟基阿托伐他汀暴露增加 8%；与沙库巴曲/缬沙坦合用也增加阿托伐他汀及代谢物暴露。瑞舒伐他汀因 CYP 代谢少，转运体介导相互作用更重要；BCRP/ABCG2 和 OATP1B1/1B3 抑制可显著增加瑞舒伐他汀暴露。群体 PK/PD 模型认为瑞舒伐他汀与总依折麦布相互作用在群体水平不显著，但不能排除个体有意义相互作用。119 名健康志愿者研究显示联合方案使瑞舒伐他汀半衰期显著延长，ABCG2 功能降低和 SLCO1B1 功能降低表型与更高暴露相关。替格瑞洛可抑制 BCRP 和 OATP 转运体。病例 6 同时使用替格瑞洛，但遗传贡献不能确定。本系列无药代测量和正式基因依赖相互作用评估，不能归因于特定 DDGI。
4.5 临床意义：依折麦布总体耐受良好，本观察不改变其既定地位。发生肝酶异常时，应结合治疗开始、剂量增加、合并用药变化、基线结果和治疗修改后病程进行评估，并考虑基础肝病、肾损害和其他原因。有肌肉症状或明显 CK 升高时，应先考虑肌肉损伤对 AST 和 ALT 升高的贡献。药物遗传信息可提供背景，尤其对复发或不明原因不耐受者，但不能用于预测他汀–依折麦布治疗肝损伤。当前 CPIC 对 SLCO1B1、ABCG2 和 CYP2C9 的建议针对他汀选择和剂量及他汀相关肌肉骨骼症状，不是肝损伤预测。比较者也有变异，提示不能仅凭变异解释不耐受。实践意义在于综合治疗史、实验室、合并用药和药物遗传信息进行个体评估，更广泛药物遗传检测能否改善预测或管理尚待更大研究确立。
4.6 优势与局限：优势在于跨多条通路描述治疗史、实验室随访、合并用药和药物遗传发现；但 ABCG2 c.421A 携带是纳入标准，不能作为独立关联发现。局限包括依折麦布药物遗传学证据有限、无临床可操作指南、比较组小、治疗和随访差异、实验室和药物遗传数据不完整、基于基因型选择、真实世界多重用药混杂、饮食、酒精、肠道菌群和亚临床肝病未系统评估、未系统再暴露、未计算 RUCAM、基线和随访值及采样日期不全，因而不能可靠归因于单个药物或药物组合。观察不能确立 DDGIs 导致肝酶异常，但提出需在更大对照研究中评估的临床相关假设。
结论翻译：该系列描述了 11 例因携带 ABCG2 c.421A 等位基因而选择出的患者中，他汀–依折麦布治疗期间肝酶升高。临床病程、合并治疗和其他药物遗传发现因患者而异。5 例携带 CA 基因型的比较者在联合治疗期间记录到正常肝酶水平，说明该基因型可存在于有或无此类异常的患者中。伴随的叙述性综述提供了药代动力学依据，以研究遗传变异和合并用药的联合效应。然而，该病例系列不能确立单个变异或 DDGIs 对观察异常的贡献。这些观察仍为假设生成性，值得在具有适当比较组、标准化临床评估和药代动力学测量的研究中进一步调查。更好地理解药物转运体、代谢通路、合并用药和药物遗传变异之间的相互作用，最终可能有助于更个体化的降脂治疗。
