10年动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险与AT(N)V神经影像生物标志物及多认知域表现的关联：健康与老龄化脑研究–健康差异（HABS-HD）队列横断面研究

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Atherosclerotic cardiovascular disease risk is associated with AT(N)V neuroimaging biomarkers and cognitive impairment in the health and aging brain study–health disparities cohort

　　

背景：心血管风险日益被认为与认知老化和痴呆相关脑改变有关，但其与淀粉样蛋白、tau、神经退行和血管损伤（AT(N)-V）多模态神经影像生物标志物的关系在种族和族裔多样化队列中仍不完全清楚。研究人员检查了十年动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）风险是否与AT(N)-V神经影像生物标志物和认知域评分相关。方法：这项横断面研究纳入1,626名健康与老龄化脑研究–健康差异（Health and Aging Brain Study–Health Disparities, HABS-HD）参与者，其无心血管疾病或痴呆，并有连接至访视1的淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）影像。十年ASCVD风险使用汇总队列方程（Pooled Cohort Equations）估计并连续建模。神经影像结局包括整体florbetaben淀粉样蛋白PET标准化摄取值比（standardized uptake value ratio, SUVR）、内侧颞叶（medial temporal lobe, MTL）PI-2620 tau PET SUVR、皮层厚度、海马体积和白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）体积。认知域结局包括记忆、执行功能、加工速度和语言。多变量线性回归模型酌情校正载脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）ε₄状态、相关神经影像生物标志物和影像扫描仪/方案协变量，并使用Holm校正多重比较。还使用整体淀粉样蛋白PET SUVR阈值1.08进行淀粉样状态分层分析。结果：十年ASCVD风险增加与整体淀粉样蛋白和MTL tau PET SUVR增加、皮层厚度较小、海马体积较小和WMH体积增加相关。在校正APOE ε₄状态、淀粉样负担、神经退行、血管损伤和扫描仪协变量后，十年ASCVD风险增加也与较低的记忆、执行功能、加工速度和语言评分相关。十年ASCVD风险与结构和血管损伤标志物的关联在淀粉样阳性与淀粉样阴性参与者中均观察到，而与淀粉样蛋白和MTL tau PET的关联幅度较小，且仅在淀粉样阴性参与者中具有统计学显著性。结论：在这个多样化的HABS-HD样本中，十年ASCVD风险增加与更大的AT(N)-V生物标志物负担和多个认知域更差表现相关。这些横断面发现提示十年ASCVD风险可能作为共同发生的心血管和脑健康负担标志，但未建立因果或时间方向。

研究背景方面，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）及相关痴呆日益被视为受神经退行性病理和血管过程共同影响的多因素疾病。传统AD模型强调淀粉样蛋白和tau病理是认知下降的核心驱动因素，但越来越多证据提示血管危险因素也独立或共同参与认知下降和痴呆风险。高血压、糖尿病和血脂异常等心血管状况与较差认知结局和痴呆风险增加相关，凸显血管健康在脑老化中的重要性。与此同时，AT(N)框架通过淀粉样蛋白沉积（A）、tau病理（T）和神经退行（N）生物标志物刻画AD；进一步纳入血管损伤（V）的AT(N)-V框架可更好捕捉脑血管病对认知损害的贡献。十年ASCVD风险评分通过汇总队列方程（Pooled Cohort Equations, PCE）整合人口学和心血管代谢因素，可提供整体心血管风险估计。既往研究显示个别血管危险因素与脑结构改变、白质损伤和认知下降相关，也有证据提示血管风险可能关联淀粉样蛋白和tau病理，但结果不一致，且较少研究在同一队列中检查整体心血管风险与完整AT(N)-V框架的关系。种族和族裔多样化人群中心血管疾病负担和痴呆风险均较高，而多数生物标志物研究集中于非西班牙裔白人，限制泛化性。由于PCE直接纳入种族和族裔，HABS-HD的多样性对风险计算和解释均重要。研究人员因此评估：十年ASCVD风险是否与AT(N)-V神经影像生物标志物相关；在校正AT(N)-V生物标志物后，是否仍与领域特异认知表现相关；以及这些关联是否因淀粉样阳性状态而异。研究假设较高十年ASCVD风险与更大AT(N)-V生物标志物负担和更差认知表现相关，尤其执行功能和加工速度。

研究人员开展了一项横断面研究，最终纳入1,626名HABS-HD参与者，均无临床心血管疾病或痴呆，并有连接至访视1的淀粉样PET影像。十年ASCVD风险用PCE估计并作为连续预测变量。神经影像结局包括整体florbetaben淀粉样蛋白PET SUVR、MTL PI-2620 tau PET SUVR、皮层厚度、海马体积和WMH体积；认知结局包括记忆、执行功能、加工速度和语言。多变量线性回归模型校正APOE ε₄状态、相关神经影像生物标志物和影像扫描仪/方案协变量，采用Holm校正，并按整体淀粉样蛋白PET SUVR阈值1.08进行淀粉样状态分层分析。研究结论为：较高十年ASCVD风险与更大AT(N)-V生物标志物负担和多个认知域更差表现相关；这些横断面发现提示十年ASCVD风险可能作为共同发生的心血管和脑健康负担标志，但未建立因果或时间方向。其意义在于强调研究认知老化和痴呆相关过程异质性时需考虑血管风险，并支持在多样化人群中进一步开展纵向研究。

关键技术方法概括：数据来自HABS-HD队列，分析样本为1,626名完成访视1、具有连接访视1的淀粉样PET及计算PCE所需数据、且无临床心血管疾病或痴呆的参与者。十年ASCVD风险用美国心脏病学会/美国心脏协会PCE并通过RiskScorescvd R包版本0.3.1计算。淀粉样负担用[¹⁸F] florbetaben PET，tau用[¹⁸F] PI-2620 PET，MRI用3 T Siemens MPRAGE和FLAIR序列。皮层厚度用FreeSurfer 5.3，海马体积用HippoDeep，WMH用LST for SPM中的Lesion Growth Algorithm。认知域采用标准化z评分。统计用多变量线性回归、Holm校正，并按amyloid PET状态分层。

研究结果：
3.1 参与者特征：分析样本1,626名，平均十年ASCVD风险为0.15±0.13，中位0.11；平均年龄63.5±8.16岁，男性569名（35.0%）；非西班牙裔黑人810名（49.8%）、西班牙裔424名（26.1%）、非西班牙裔白人392名（24.1%）；糖尿病24.7%，高血压67.3%，烟草依赖8.4%；APOE ε₄携带者31.9%；整体淀粉样PET SUVR阳性15.2%；MCI为26.8%；MTL tau SUVR缺失46.1%。
3.2 十年ASCVD风险与AT(N)V神经影像生物标志物的关联：通过多变量线性回归，风险升高与整体淀粉样PET SUVR增加（β=0.19，95% CI [0.14, 0.24]，Holm校正p<0.0001）、MTL tau SUVR增加（β=0.14，95% CI [0.07, 0.20]，Holm校正p<0.0001）、皮层厚度较小（β=?0.35，95% CI [?0.40, ?0.31]，Holm校正p<0.0001）、ICV校正海马体积z评分较低（β=?2.91，95% CI [?3.26, ?2.56]，Holm校正p<0.0001）及log转换ICV校正WMH体积增加（β=5.11，95% CI [4.52, 5.69]，Holm校正p<0.0001）相关。
3.3 十年ASCVD风险、神经影像生物标志物与认知域的关联：在校正APOE ε₄、整体淀粉样PET SUVR、皮层厚度、ICV校正海马体积、ICV校正WMH体积、PET扫描仪和MRI扫描仪后，风险升高与记忆（β=?1.08，95% CI [?1.51, ?0.64]，Holm校正p<0.001）、执行功能（β=?1.32，95% CI [?1.74, ?0.91]，Holm校正p<0.001）、加工速度（β=?1.28，95% CI [?1.74, ?0.82]，Holm校正p<0.001）和语言（β=?0.92，95% CI [?1.35, ?0.49]，Holm校正p<0.001）表现较差相关。影像指标中，ICV校正海马体积增加与更好加工速度相关（β=0.75，95% CI [0.29, 1.20]，Holm校正p=0.013），ICV校正WMH体积增加与更差加工速度相关（β=?0.05，95% CI [?0.09, ?0.02]，Holm校正p=0.042）；整体淀粉样PET SUVR、皮层厚度和APOE ε₄在总体样本中经Holm校正后未显著关联认知表现。
3.4 淀粉样分层下十年ASCVD风险与AT(N)V神经影像生物标志物的关联：在淀粉样阳性参与者中，风险与整体淀粉样PET SUVR（n=235；β=0.11，95% CI [?0.05, 0.27]，Holm校正p=0.3692）及MTL tau PET SUVR（n=129；β=0.15，95% CI [?0.09, 0.38]，Holm校正p=0.3692）不显著，但与皮层厚度降低、ICV校正海马体积z评分降低及log转换ICV校正WMH体积增加显著相关。在淀粉样阴性参与者中，风险与整体淀粉样PET SUVR（n=1,303；β=0.02，95% CI [0.01, 0.04]，Holm校正p=0.0192）和MTL tau PET SUVR（n=694；β=0.08，95% CI [0.02, 0.14]，Holm校正p=0.0192）正相关但幅度较小，同时与皮层厚度降低、海马体积降低和WMH体积增加显著相关。
3.5 淀粉样阳性中十年ASCVD风险、AT(N)V生物标志物与认知域的关联：淀粉样阳性者中，风险升高与执行功能（β=?1.80，95% CI [?2.71, ?0.90]，p=0.001）和加工速度（β=?1.82，95% CI [?3.07, ?0.56]，p=0.047）降低相关；记忆（p=0.465）和语言（p=0.075）经Holm校正后不显著。ICV校正海马体积与更好记忆表现相关（β=0.31，95% CI [0.14, 0.47]，p=0.002），其他AT(N)V生物标志物经Holm校正后未显著关联认知。
3.6 淀粉样阴性中十年ASCVD风险、AT(N)V生物标志物与认知域的关联：淀粉样阴性者中，风险升高与所有认知域表现较差相关，包括记忆（β=?1.11，95% CI [?1.60, ?0.63]，p<0.001）、执行功能（β=?1.18，95% CI [?1.65, ?0.71]，p<0.001）、加工速度（β=?1.10，95% CI [?1.59, ?0.61]，p<0.001）和语言（β=?0.76，95% CI [?1.25, ?0.28]，p=0.021）。皮层厚度与加工速度正相关，ICV校正海马体积与记忆正相关，ICV校正WMH体积与执行功能和加工速度负相关；APOE ε₄和整体淀粉样PET SUVR经Holm校正后不显著。

讨论部分总结：研究人员认为关键发现是十年ASCVD风险跨完整AT(N)-V谱与影像标志物相关，其中WMH体积和结构神经退行效应最强，提示该风险可能更紧密关联脑血管损伤和结构脑改变，而非仅AD相关蛋白病；淀粉样蛋白和tau关联较弱，不应解释为十年ASCVD风险是AD蛋白病的独立代理。认知关联在校正APOE ε₄、淀粉样负担、神经退行、血管损伤和扫描仪后仍存在，提示现有影像指标未完全解释风险与认知的关系，但横断面设计不能说明具体血管机制或因果。整体淀粉样PET SUVR未显著关联认知，而海马体积和WMH体积显示领域特异关联，尤其加工速度。讨论强调血管和神经退行过程常共同发生；研究未直接测量血管功能障碍、血脑屏障完整性、淀粉样清除、神经炎症或脑低灌注。tau PET缺失46.1%，可能存在选择偏倚，tau相关结果限于有tau PET者。PCE包含年龄、性别和种族，因此关联反映复合心血管风险谱，而非独立于人口学特征的可修饰血管负担。排除已有心血管疾病和痴呆者限制泛化，残余混杂仍可能存在。研究结论部分翻译：总之，在这项HABS-HD横断面分析中，较高十年ASCVD风险与更大的AT(N)-V生物标志物负担和较差的领域特异认知表现相关。这些发现将十年ASCVD风险识别为共同发生的心血管和脑健康负担的潜在标志，但未建立因果或时间方向。AT(N)-V和认知之间的关联强调在研究认知老化异质性和痴呆相关过程时考虑血管风险的重要性。需要具有重复神经影像和认知评估的纵向研究，以确定较高十年ASCVD风险是否与后续淀粉样蛋白和tau病理、神经退行、脑血管损伤及认知下降进展相关。