《Frontiers in Neurology》：The cerebellum in migraine: a narrative review of anatomical, imaging, and clinical evidence
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偏头痛通常通过三叉神经血管通路（trigeminovascular pathways）以及脑干、下丘脑和皮层之间的相互作用来理解。小脑受到的关注较少，尽管人类研究将其置于处理三叉神经伤害感受（trigeminal nociception）和前庭信号（vesti
偏头痛通常通过三叉神经血管通路（trigeminovascular pathways）以及脑干、下丘脑和皮层之间的相互作用来理解。小脑受到的关注较少，尽管人类研究将其置于处理三叉神经伤害感受（trigeminal nociception）和前庭信号（vestibular signals）的环路中。本叙述性综述审视解剖学和实验研究以及影像学、遗传学和临床研究，最重视直接的人类偏头痛证据。重复测量成像（repeated-measures imaging）提示小脑连接性在偏头痛周期中变化，但队列较小。结构发现随分析方法而变化，基于人群的检测未显示常见偏头痛存在普遍的小脑缺陷。证据在明确情境中更为一致：三叉神经刺激募集小脑小叶 VI/VIIIa 和 Crus I，前庭性偏头痛（vestibular migraine, VM）涉及后部小脑和更广泛的前庭感觉网络，治疗成像显示小脑变化，但未定位 CGRP 导向作用的部位。药物过度使用性头痛（medication-overuse headache, MOH）和家族性偏瘫型偏头痛（familial hemiplegic migraine, FHM）的发现提供额外的状态相关和机制线索。总之，小脑最好被视为分布式偏头痛网络的调节组件，可能在感觉增益（sensory gain）和前庭整合（vestibular integration）中发挥作用。它既不是已证明的发作发生器，也不是经过验证的治疗靶点。下一步是检验个体内小脑指标是否跨发作可重复，以及干预是否改变预指定的环路水平终点。
1 引言
偏头痛是一种常见原发性头痛，特征为反复中重度头痛，伴畏光、畏声、恶心或呕吐，是神经残疾的重要原因。其临床过程包括前驱期、先兆期、头痛期和后期。病理模型已从血管理论转向网络功能障碍，涉及皮层高兴奋性、皮层扩散性去极化（CSD）、三叉神经血管系统激活和中枢敏化。小脑在偏头痛研究中长期处于边缘，部分源于其旧的运动协调观。当前小脑被认为参与认知、情感、感觉整合、预测和计时。本文重点评估小脑发现是否偏头痛特异、是否随发作状态变化及是否支持治疗靶向，人类偏头痛研究为主要证据。
2 范围与方法
叙述性综述检索 PubMed、Web of Science、Google Scholar 和参考文献，数据库起始至2026年4月，PubMed更新至2026年8月26日。检索词将偏头痛与小脑或小脑影像、结构和功能连接、伤害感受、三叉通路、药物过度使用、CGRP、家族性偏瘫型偏头痛（FHM）、前庭性偏头痛、视觉雪花、TMS或tDCS配对。优先同行评议人类研究，尤其纵向、随机或人群研究，并保留阴性或非汇聚发现。实验和相邻疾病研究在澄清机制或边界时选择性纳入；病例报告仅用于捕获发作期生理或罕见机制。未由双人独立筛选，无正式偏倚评估或效应量合并。
3 解剖和生理基础
3.1 小脑非运动组织和疼痛相关地形
小脑位于后颅窝，由小脑皮层、深部小脑核和三对小脑脚组成。皮层微回路高度规则：苔藓纤维和攀缘纤维为两大输入，颗粒细胞经平行纤维传递苔藓纤维输入，浦肯野细胞为唯一输出神经元，向深部核投射抑制性GABA能信号。深部核兴奋输出经上、下小脑脚到丘脑、红核和脑干。传统三分法分为前庭小脑、脊髓小脑和脑小脑。静息态功能连接显示，小脑组织以更分化方式镜像大脑皮层网络，前叶和小叶 VIII 与感觉运动网络相关，Crus I/II 和后部小叶 VII 与高级额顶和联合系统相关。疼痛地形呈躯体定位：拇指伤害性刺激主要激活同侧小叶 VI 和对侧 Crus II，趾刺激主要激活双侧小叶 VIII-IX 和 IV-V。
3.2 到达小脑的伤害性和三叉神经通路
至少三条主要通路。脊髓-橄榄-小脑通路与攀缘纤维系统相关，C纤维伤害感受器信号经脊髓后柱到 inferior olive，再经攀缘纤维到小脑皮层。脊髓-网状-小脑通路经网状和脑桥中继到达小脑，经苔藓纤维广泛分布，编码情境、空间组织和信号幅度。三叉输入对偏头痛尤其相关，spinal trigeminal nucleus 接收颅面和脑膜输入并向小脑发送直接和间接投射。鼻内氨三叉化学感觉刺激激活同侧小叶 VI、VIIIa、Crus I 和 vermal VIIIa，VIIIa 信号与疼痛评分相关，并增强小脑与脑干核通讯。内脏伤害性结直肠扩张可调节后 vermis 浦肯野细胞活动。
3.3 与疼痛调节、前庭和下丘脑自主网络的连接
小脑与疼痛处理和调制核心节点相连。PAG 是下行疼痛调制中心，动物和人类数据提示小脑 vermis 或 fastigial nucleus 与 PAG 功能相关。动物刺激腹外侧 PAG 可抑制到达小脑的伤害性输入，fastigial 到腹外侧 PAG 兴奋投射可双向调节条件性恐惧记忆。深部小脑核输出到丘脑，刺激外侧小脑核可调节 intralaminar thalamic nuclei，尤其 parafascicular complex。小脑与前额叶、前扣带和岛叶系统连接，后部小脑 Crus I/II 和小叶 VII 更适合视为分布式控制和联合网络。小脑位于前庭、自主和下丘脑系统交叉，与头晕、失衡、恶心、打哈欠、注意波动和情感不适相关。
3.4 小脑刺激调节伤害感受的实验证据
动物刺激研究提供因果支持。松鼠猴前叶中间部电刺激提高尾 shock 痛阈。大鼠化学刺激小脑皮层增强内脏伤害性反射，而刺激 fastigial nucleus 降低反射。模型认为小脑皮层和深部核功能影响不同：皮层抑制输出增加可抑制深部核活动并减少下行抗伤害效应，皮层抑制降低可去抑制深部核并增强内源性痛抑制。该模型来自非偏头痛实验，提示小脑参与疼痛非被动共激活，不同亚区方向不同。在偏头痛中，情境依赖调节角色比单一发作发生器更合理。
3.5 人类偏头痛证据
3.5.1 急性伤害性刺激中小脑激活
健康志愿者研究描述一般小脑疼痛底物；偏头痛推断需患者队列。PET 研究发现重复热刺激时 vermis 血流增加。荟萃分析显示急性伤害性刺激一致激活 vermal IV/V、双侧 VI 和 Crus I。伤害性特异性激活最显著于深部小脑核、前 vermis 和双侧 VI，疼痛强度与半球 III-VI 激活相关。疼痛预期与实际输入的小脑表征仅部分重叠。三叉神经刺激激活同侧 VI、VIIIa、Crus I 和 vermal VIIIa，VIIIa 与疼痛评分相关。三叉分支和枕大神经映射显示广泛但躯体定位反应。这些确立人类三叉-小脑底物，但未纳入偏头痛患者。
3.5.2 偏头痛周期功能动态
偏头痛为周期性疾病。密集采样显示下丘脑-脑干耦合随周期变化，但未发现小脑结果。直接小脑证据：12例患者82次 session，下丘脑与感觉、额叶、基底节和小脑连接在头痛期最低，在无痛间隔向下一发作增加。月经性偏头痛10例四期和14对照两月经期，发作前连接稳定性降低，发作期和后期多个网络包括小脑。样本小、表型窄，不能支持触发或因果解释。GTN 诱发研究强调脑干激活而非小脑信号。
3.5.3 发作间静息态异常
静息态 fMRI 异质。疼痛刺激在发作性偏头痛和对照均激活小脑，偏头痛组更高激活区在其他疼痛网络。MOH 左侧楔前叶与左小脑 IV-V 连接低于发作性偏头痛。急性发作组左中下额与左小脑 VI 连接高于对照，但非个体内。先兆偏头痛岛叶前上种子与上部小脑簇重叠 vermis VI 耦合，无先兆无此模式。39例无先兆发作性偏头痛显示左 Crus I 度中心性低和 Crus I-默认模式连接弱。局部活动指标不一致；荟萃分析主要发现脑干和左丘脑 ReHo 增加，小脑变化不稳定；ALFF 和 fALFF 异常方向不一。异质性源于亚型、发作频率、扫描时机、预处理和分析选择。
3.5.4 结构发现：灰质、白质和幕下观察
结构 MRI 混合，荟萃分析分歧。有的报告右小脑 culmen 灰质低，有的未发现一致灰/白体积或皮层厚度差异。40研究分析用 AES-SDM 发现双侧半球小叶 IX 灰质低，ALE 无对应；先兆亚组 declive 灰质低。原发研究报道前 vermis 和后部包括小叶 VI、VIIIa、Crus I/II 体积增加，人群研究无清晰小脑特异差异。青少年研究报道双侧小叶 VI 体积低和右 Crus I/II 薄。纵向研究：基线小脑灰质低，但约4年变化主要皮层；高频偏头痛较差2年结局基线双侧小脑体积更大，右 VIIIa-cuneus 结构协方差与后来头痛频率相关。治疗队列中 erenumab 和 onabotulinumtoxinA 结构轨迹不同，erenumab 组随访双侧小脑皮层体积较低。微结构显示 vermis VI 至 V/VI FA 低，右 inferior cerebellar peduncle 和 spinal trigeminal nucleus 弥散高；女性发作间无先兆偏头痛结构连接、全局效率和后部节点度更高。慢性偏头痛在 cerebellum 3 和 vermis 7 结构-功能耦合差异。后循环梗死样病变和幕下高信号在偏头痛更常见，提示血管/幕下易损性而非统一功能综合征。
3.5.5 临床神经生理和小脑功能
配对脉冲 TMS 显示先兆偏头痛小脑对侧运动皮层抑制降低。条件性眼睑眨眼习得降低，校正后先兆亚组最明显。200例常见偏头痛与82对照在运动、学习、视空间和平衡任务无总体差异，尽管后小脑缺血病变更常见；13例 CACNA1A-FHM 明显损害。常见偏头痛的小脑差异可能任务或表型特异。
3.5.6 方法学异质性和状态-特质解释
异质性部分为生物学：亚型、发作期、病程、发作频率、用药和精神共病。研究规模和分析选择如预处理、小脑归一化和分割、指标选择造成额外变异。全脑与小脑特异归一化影响小簇检出。状态-特质框架：重复测量和分期组研究关注发作相关动态，结构和微结构研究适合稳定易感性或累积负担。纵向结局关联未建立预后效度。药物撤药后 vermal 代谢可逆可反映药物暴露、慢性痛适应或部分恢复。生物标志物需指定是否随周期变化、个体内稳定或预测预指定结局。
3.6 特殊机制和临床背景
3.6.1 药物过度使用性头痛
MOH 是小脑异常较具临床信息背景。FDG-PET 研究显示撤药前 vermal 高代谢及眶额、丘脑和前扣带低代谢；撤药3周后 vermal 向对照水平移动，眶额变化持续，无发作性偏头痛对照。可逆信号可反映药物暴露、慢性痛适应或补偿。纹理分析也发现 vermal 异常。PET 随访中，小脑高代谢和更强代谢协方差在1年差结局亚组最明显，但样本小、亚组定义，需独立验证。应同时考察药物暴露、头痛负担、情感症状和恢复。
3.6.2 CGRP相关观察
临床前研究在小脑环路发现 CGRP 和 CGRP 受体组分，尤其浦肯野细胞、CGRP阳性传入纤维和内侧小脑核，分布因组分和物种而异。表达仅建立解剖合理性，不证明小脑信号介导偏头痛或治疗反应。药效不定位作用点。大鼠外周给予 galcanezumab 后小脑浓度远低于血浆，符合单抗血脑屏障穿透有限。低小脑暴露既不排除下游小脑效应，也不支持小脑解释无应答。非对照 fMRI 中 erenumab 后三叉刺激反应在丘脑、岛盖和双侧小脑簇降低，解释为外周调节下游。RESET BRAIN 随机成像显示 erenumab 与安慰剂在涉及小脑、丘脑和 PAG 的静息态网络不同，但 carry-over 限制主要比较。安慰剂对照三叉 fMRI 的加权治疗交互在丘脑、岛盖和壳核而非小脑。前瞻队列中 erenumab 和 onabotulinumtoxinA 后小脑结构轨迹不同。这些表明治疗中小脑指标可变，但未识别治疗作用位点。
3.6.3 家族性偏瘫型偏头痛作为遗传线索
FHM 提供偏头痛生物学与小脑的强遗传线索。FHM1 由 CACNA1A 突变引起，影响 P/Q 型钙通道 α1A 亚单位，在浦肯野细胞高表达。约40%-50% CACNA1A-FHM 家族有小脑体征，从眼震到通常轻度晚发进行性共济失调。CACNA1A 也致 episodic ataxia type 2 和 spinocerebellar ataxia type 6。FHM2 和 FHM3 涉及 ATP1A2 和 SCN1A，均在小脑表达，但与小脑功能障碍的临床关联以 CACNA1A 最清楚。共享机制为离子通道或转运体功能障碍导致兴奋-抑制失衡。实验 FHM 支持皮层扩散性去极化易感，但小脑 CSD 未在人偏头痛证实。FHM 是常见偏头痛的机制类比，非直接证据。
3.6.4 前庭性偏头痛和非头痛症状域
前庭性偏头痛患者有发作或慢性前庭症状如自发性眩晕、位置性眩晕、视觉诱发头晕和姿势不稳。小脑尤其前庭小脑和后 vermal 区对前庭整合重要，但当前证据不支持将其视为简单的小脑亚型。影像支持分布式前庭感觉网络：2例发作/发作间 FDG-PET 显示发作时双侧小脑代谢增加，伴额、颞、岛、丘脑和枕区变化；57例患者较88对照右后小脑自发活动动态降低；55例患者和57对照形态连接成分包括小脑，但临床相关未存活多重校正。小脑外变化也反对孤立小脑障碍。
3.6.5 认知-情感、自主和视觉网络边界条件
偏头痛常不只有头痛，认知、注意、情感、感觉厌恶、恶心、打哈欠和自主变化提示内感受、突显、预测和行为控制系统。后小脑与前额和联合网络交互，vermis 和 fastigial 环路与脑干自主和情感运动系统交互。先兆偏头痛岛叶-小脑耦合是例子。重复测量提示小脑网络参与随周期变化，MOH 研究将小脑信号与额叶控制和依赖网络并列。直接链接认知、情感或自主症状的证据仍缺乏。视觉雪花综合征中 VBM 显示视觉皮层、V5 和左 Crus I/小叶 VI 灰质增加，但校正偏头痛后小脑种子连接不显著，未确立偏头痛特异小脑异常。
3.7 工作模型和转化意义
3.7.1 小脑参与偏头痛的网络模型
证据将小脑置于偏头痛网络内但非中心。贡献随疾病期、症状域和表型变化，更像调节节点而非单一发作发生器。区域模式：vermal 和 fastigial 区与伤害性整合、自主调节和情感运动反应最相关；小叶 VI 反复出现在三叉、前庭和岛叶连接观察；Crus I/II 和后部小叶 VII 更适合预测、注意和高级多感觉控制。这些区域角色是否在偏头痛特异环路中成立仍不确定。
3.7.2 神经调控和当前转化局限
小脑可非侵入刺激且连接多个偏头痛相关网络，因此受关注。健康志愿者小脑 theta-burst 刺激改变运动皮层兴奋性。先兆偏头痛小规模配对脉冲 TMS 显示小脑对运动皮层抑制降低，但测的是环路生理而非疗效。tDCS 试验主要靶向视觉或初级运动皮层而非小脑。小脑刺激仍为实验探针，无确定靶点、剂量或临床适应症。
4 未来方向
重复测量成像应确定小脑信号是否在同一人完整偏头痛周期中重现。MOH 撤药研究可分离药物暴露后变化与头痛负担或恢复相关变化。安慰剂对照治疗成像应检验小脑变化是否介导反应或仅伴随外周输入降低。需要多模态表型：影像配对预指定神经心理任务和情感症状，收集感觉超敏、前庭表现、用药和头痛负担。小脑刺激研究需在解释头痛结局前预设环路水平终点，如感觉增益、疼痛预期、前庭表现和小脑-脑抑制。记录发作期和药物暴露，使用小脑特异归一化，并在独立队列复制主要结果。
5 结论
当前证据将小脑置于偏头痛相关伤害性和前庭网络，但非已证明发作发生器。最强人类证据涉及三叉神经参与、小样本重复测量队列中的相位依赖连接和部分前庭发现。治疗研究显示小脑影像变化但未定位治疗作用位点。结构结果方法依赖，人群功能测试反对常见偏头痛普遍小脑缺陷。模型产生两个预测：观察研究应发现个体内小脑指标与预指定感觉或前庭状态共变并跨发作复制；干预研究应显示改变小脑环路改变相应生理终点，然后才能声称头痛预防。二者均尚未满足，不足以临床生物标志物或治疗推荐。
