《International Journal of Pharmaceutics》：Colon-targeted delivery of α-terpineol via ZIF-8 alleviates ulcerative colitis by anti-inflammatory and gut microbiota-metabolism modulation
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摘要溃疡性结肠炎（UC）需要终身治疗，然而当前的治疗方案要求每日高剂量给药，导致依从性差且累积毒性增加。尽管α-松油醇（αTL）在结肠炎中显示出治疗效果，但其口服应用受到口服生物利用度低和缺乏结肠特异性的限制。我们没有依赖复杂的表面工程，而是在共成核过程中将αTL包裹在沸石咪
摘要
溃疡性结肠炎（UC）需要终身治疗，然而当前的治疗方案要求每日高剂量给药，导致依从性差且累积毒性增加。尽管α-松油醇（αTL）在结肠炎中显示出治疗效果，但其口服应用受到口服生物利用度低和缺乏结肠特异性的限制。我们没有依赖复杂的表面工程，而是在共成核过程中将αTL包裹在沸石咪唑酯骨架材料-8（ZIF-8）中。这种未修饰的设计允许在胃液中部分释放（约46%），在肠液中释放量极少，剩余的药物随后在炎症结肠的酸性环境中释放。口服给予αTL@ZIF-8后，在DSS诱导的结肠炎小鼠中，结肠滞留时间超过24小时。利用这种结肠蓄积作用，隔日一次、剂量为10 mg kg?1的方案，其疗效与每日100 mg kg?1的游离αTL或60 mg kg?1的环孢素A相当。从机制上看，αTL@ZIF-8恢复了Claudin-1和ZO-1的表达，富集了丁酸盐产生菌属并提高了丁酸盐水平，并独特地调节了谷胱甘肽合成相关通路。健康小鼠的安全性评估表明，在该方案下未见明显毒性。该制剂减少了药物在上消化道的过早暴露，使更多的αTL能够到达炎症结肠的酸性环境。这些特点使得低剂量、隔日一次的口服方案成为可能，将治疗效果与给药频率解耦，使其成为长期管理UC的有力候选者。
引言
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性、复发性炎症性肠病，需要终身管理，其特征为弥漫性肠黏膜炎症、直肠出血和腹痛（Gros和Kaplan，2023；Le Berre等，2023）。对于中重度UC患者，生物制剂（如抗TNF-α药物）和JAK抑制剂被广泛用于诱导和维持缓解（Imbrizi等，2023）。然而，这些药物携带严重感染风险和糖皮质激素依赖的风险（Christophorou等，2015；S. Singh等，2020），同时伴随着慢性每日或频繁给药的负担（Imbrizi等，2023）。更关键的是，UC的发病机制涉及免疫失调、上皮屏障破坏和肠道菌群失调（Horowitz等，2023；Van Der Post等，2019），这是一个单靶点药物无法充分应对的多因素网络。因此，迫切需要多靶点治疗方案，既能减少给药频率又不影响疗效。
天然产物因其多靶点效果和良好的安全性特征，是UC治疗的理想候选者。α-松油醇（αTL）是山柰精油中的主要单萜类化合物（W. Li等，2022），广泛存在于芳香油中，并可通过松节油和柑橘副产品大规模生产（Sales等，2020）。其口服安全性已获FDA和JECFA认可（Sales等，2020）。在DSS诱导的结肠炎模型中，研究证实αTL通过抑制炎症信号和凋亡通路来减轻结肠组织损伤（Khan等，2023）。然而，游离αTL的口服应用面临多重限制。其水溶性差限制了药物溶解和吸收（De Oliveira Felipe等，2021）。此外，与大多数小分子药物一样，游离αTL缺乏结肠靶向特性。口服后，它在上段小肠中被快速且非特异性地吸收，导致在结肠病变部位选择性蓄积不足（Gvozdeva & Staynova，2025）。此外，游离αTL在到达结肠之前就直接暴露于酸性胃环境和消化酶中，存在降解或失活的风险（Martínez等，2025）。总之，这些限制阻碍了足够的结肠药物蓄积，这要求高剂量和增加的给药频率。因此，全身暴露升高，非靶组织不良反应的潜在风险增加。因此，能够高效负载αTL并实现其结肠特异性释放的纳米载体是释放其治疗潜力的关键。
为了实现口服结肠靶向递送，基于聚合物、脂质和多糖的载体已被广泛探索，因为它们具有良好的生物相容性和位点特异性释放特征。然而，这些系统是惰性载体，本身不具备治疗活性，且其有限的载药量往往需要复杂的制剂策略（McCoubrey等，2023）。沸石咪唑酯骨架材料-8（ZIF-8）提供了一种有说服力的替代方案，其特征包括高效药物包裹所需的高比表面积、温和的一锅法自组装过程，以及一种在炎症结肠微环境中特异性崩解的pH敏感骨架（He等，2026）。其纳米尺度大小也有利于在上皮屏障受损的炎症结肠组织中被动蓄积，这是由于增强的通透性和滞留效应（EPR效应）（Sun等，2022）。此外，该骨架本身通过其锌配位中心表现出固有的抗炎和抗菌活性（Wang等，2024）。
尽管具有这些有利特性，但原始ZIF-8对酸不稳定。在酸性条件下，Zn配位的咪唑配体质子化会断裂Zn-N键并使骨架解体。接近中性的pH可保持键的完整性和骨架稳定性（Sahu等，2025）。然而，ZIF-8在酸性条件下通过渐进的、表面启动的途径降解，而非瞬时溶解（Lu等，2025），在低pH下发生部分水解且随时间推移而进行（Khakbiz等，2026）。为了克服这种酸敏感性，当前的策略采用复杂的表面工程，如聚合物涂层或共价修饰，以提高胃部稳定性（Z. Liu等，2024）。虽然有效，但这些方法增加了合成复杂性，降低了载药量，并引发了对涂层材料生物安全性的担忧。考虑到3小时的胃排空时间（胃pH 1.5-3.5），这种渐进的降解允许部分骨架在胃转运过程中存活。一旦制剂进入小肠（pH 6.0-7.4），接近中性的pH会减缓进一步降解，保留剩余骨架用于结肠递送。在DSS诱导的结肠炎小鼠中，炎症高峰时结肠组织pH降低至约6.3（Degro等，2023），从而再次触发键的断裂。这种动力学特征，结合锌基骨架固有的抗炎活性，促使我们探索未修饰的ZIF-8能否作为αTL结肠靶向口服递送的实用载体。
在此，我们报道了一种通过原位包裹于ZIF-8中实现αTL无涂层口服递送平台。αTL的等效球径约为0.77 nm（Abraham等，1998），大约是ZIF-8 0.34 nm孔径的两倍（Wang等，2024）。利用这种尺寸不匹配，我们在ZIF-8成核过程中引入αTL，将其限制在生长的骨架内。这种设计减少了药物在上消化道的过早暴露，使更大比例的药物的能够到达炎症结肠的酸性环境，在那里释放被触发且靶部位蓄积被促进。在DSS诱导的结肠炎小鼠中，口服给予的αTL@ZIF-8在结肠中滞留超过24小时，允许大幅减少剂量和给药频率。基于这些结果，我们进一步评估了其治疗效果、肠道屏障功能、炎症和氧化应激反应以及肠道菌群和宿主代谢的变化。这项工作证明，将αTL限制在未修饰的ZIF-8中克服了长期制约其应用的口服递送障碍，为αTL的结肠靶向递送提供了一种简单且可扩展的策略。
章节摘要
材料来源
α-松油醇（αTL，纯度≥98%，由GC-MS测定）购自上海毕得医药科技有限公司。六水合硝酸锌（Zn(NO?)?·6H?O）、2-甲基咪唑（2-mIM）和甲醇购自上海麦克林生化科技有限公司。环孢素A（CsA）由上海阿拉丁生化科技有限公司提供。硫酸葡聚糖钠盐（DSS，分子量36-50 kDa）由MP Biomedicals（美国加利福尼亚州欧文市）提供。
αTL@ZIF-8的合成与表征
合成过程示意图见图1A。XRD分析确认了ZIF-8骨架的形成。原始ZIF-8的衍射图谱与标准品匹配（图1B）（Park等，2006）。αTL@ZIF-8的峰与原始ZIF-8的峰相比未检测到明显的位移，表明客体负载未损害晶体骨架。
TEM检查显示了ZIF-8典型的菱形十二面体形态，粒径均匀（图1C）。
结论
总之，我们通过原位包裹开发了无涂层的ZIF-8平台用于αTL的结肠特异性递送。该制剂减少了药物在上消化道的过早暴露，使更多的αTL能够到达炎症结肠的酸性环境。以10 mg/kg隔日一次的剂量，其疗效与每日高剂量游离αTL（100 mg/kg）和每日CsA（60 mg/kg）相当。从机制上看，它恢复了紧密连接蛋白，富集了丁酸盐产生菌属。
CRediT作者贡献声明
周环：撰写——初稿，可视化，验证，方法论，研究，形式分析，数据整理。张宁：可视化，方法论，形式分析，数据整理。孙超跃：可视化，方法论，形式分析，数据整理。冯敏：验证，研究。杨婷：验证，研究。梁永红：验证，监督。彭畅：撰写——审阅与编辑，监督，项目管理，资金获取。傅钊：
利益冲突声明
作者声明他们不存在已知的可能影响本文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。
致谢
本工作得到了江西省中医药管理局科学技术计划项目（项目编号：2025020944）、国家自然科学基金（项目编号：U21A20414）和江西省人才计划（项目编号：12624001）的资助。
周环|张宁|孙超跃|冯敏|杨婷|梁永红|彭畅|傅钊|张海艳
