大规模蛋白质组学研究揭示宫颈癌分子异质性并建立宫颈鳞癌预后分子分类系统

《Genome Medicine》：Deconstructing cervical cancer heterogeneity: squamous cell carcinoma subtypes and CCM2 vulnerability in adenocarcinoma

摘要

背景

宫颈癌是一种主要的女性恶性肿瘤，具有显著的病理组织异质性，包括鳞状细胞癌（SCC）、腺癌（AC）、腺鳞癌（ASC）和神经内分泌癌（NEC），各亚型在预后和治疗反应方面存在差异。然而，这些病理类型的分子特征，尤其是罕见的ASC和NEC亚型，仍未被充分理解，且缺乏针对SCC的专门分子分类系统，限制了亚型特异性治疗策略的开发。

方法

我们对404例宫颈癌组织样本进行了深度蛋白质组学分析，其中包括298例SCC、74例AC、22例ASC和10例NEC。进行了比较蛋白质组学、通路富集、肿瘤微环境、生存分析和机器学习分析，以表征亚型特异性分子特征、识别候选治疗靶点，并为SCC建立具有预后意义的分子分类系统。

结果

SCC和AC之间观察到不同的蛋白质组学特征。AC以上皮-间质转化和糖蛋白代谢通路的激活为特征，CCM2经功能验证为AC细胞侵袭和迁移的候选介导分子。SCC被分为三种宫颈鳞状分子亚型（CSMSs）：CSMS1（免疫抑制型）、CSMS2（免疫富集型）和CSMS3（氧化应激反应型）。该分类在独立外部队列中显著分层了患者生存（log-rank p?=?0.022）。临床-分子亚型分析显示，CSMS1亚型在特定亚组中预后最差（年龄?>?45岁、BMI?<?25 kg/m²、中度分化、FIGO III/IV期），尤其在接受非手术治疗时，支持"临床+分子"分层用于高危识别。

结论

这项大规模蛋白质组学研究提供了宫颈癌主要病理类型的全面分子图谱，鉴定了CCM2作为与AC侵袭表型相关的潜在治疗靶点，并建立了具有临床意义的SCC分子分类系统。将CSMS分类与传统临床特征相结合，可能有助于改善高危患者的识别，促进宫颈癌的精准管理。

背景

宫颈癌是一种主要的女性恶性肿瘤，具有显著的病理组织异质性，包括鳞状细胞癌（SCC）、腺癌（AC）、腺鳞癌（ASC）和神经内分泌癌（NEC），各亚型在预后和治疗反应方面存在差异。然而，这些病理类型的分子特征，尤其是罕见的ASC和NEC亚型，仍未被充分理解，且缺乏针对SCC的专门分子分类系统，限制了亚型特异性治疗策略的开发。

方法

我们对404例宫颈癌组织样本进行了深度蛋白质组学分析，其中包括298例SCC、74例AC、22例ASC和10例NEC。进行了比较蛋白质组学、通路富集、肿瘤微环境、生存分析和机器学习分析，以表征亚型特异性分子特征、识别候选治疗靶点，并为SCC建立具有预后意义的分子分类系统。

结果

SCC和AC之间观察到不同的蛋白质组学特征。AC以上皮-间质转化和糖蛋白代谢通路的激活为特征，CCM2经功能验证为AC细胞侵袭和迁移的候选介导分子。SCC被分为三种宫颈鳞状分子亚型（CSMSs）：CSMS1（免疫抑制型）、CSMS2（免疫富集型）和CSMS3（氧化应激反应型）。该分类在独立外部队列中显著分层了患者生存（log-rank p?=?0.022）。临床-分子亚型分析显示，CSMS1亚型在特定亚组中预后最差（年龄?>?45岁、BMI?<?25 kg/m²、中度分化、FIGO III/IV期），尤其在经非手术治疗时，支持"临床+分子"分层用于高危识别。

结论

这项大规模蛋白质组学研究提供了宫颈癌主要病理类型的全面分子图谱，鉴定了CCM2作为与AC侵袭表型相关的潜在治疗靶点，并建立了具有临床意义的SCC分子分类系统。将CSMS分类与传统临床特征相结合，可能有助于改善高危患者的识别，促进宫颈癌的精准管理。