PM2.5暴露与视网膜神经血管功能障碍：补体C3/C3aR通路参与的临床与机制证据

《Journal of Hazardous Materials》：PM 2.5 exposure and retinal neurovascular dysfunction: clinical and mechanistic evidence for complement C3/C3aR pathway involvement

　　**摘要要点**• 回顾性纵向青光眼队列中PM?.?诱导的补体失调。• C3/C3aR轴是PM?.?在体内诱导神经血管损伤的关键介导因素。• PM?.?在体内和体外均通过C3/C3aR促进小胶质细胞活化。• PM?.?在体内和体外均通过C3/C3aR轴触发血管收缩因子的释放。• 药理学抑制C3aR可在体内挽救视网膜免受PM?.?诱导的损伤。---**引言**空气污染已成为21世纪最为紧迫的全球健康挑战之一。在其组成成分中，空气动力学直径小于2.5微米（PM?.?）的细颗粒物被认为是最具毒性的组分。由于粒径极小，这些颗粒可深入渗透至呼吸道，迁入血液，并引发广泛的毒性效应[1]、[2]、[3]、[4]。长期暴露于PM?.?与心血管疾病、呼吸系统疾病、代谢及神经精神障碍以及全因死亡率升高有关，尤其是心血管事件[5]、[6]、[7]、[8]、[9]。这些发现凸显了理解PM?.?健康效应及其潜在机制的重要性。青光眼是导致不可逆性失明的主要原因之一，约占全球超过360万失明人口的11%[10]、[11]。近年来，PM?.?暴露已成为青光眼的潜在致病因素[3]、[12]、[13]、[14]。横跨多个大洲的流行病学研究，包括中国、美国、英国、韩国和加拿大，均一致发现PM?.?暴露与青光眼风险、急性青光眼发作、眼压升高及视网膜损伤相关[12]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]。上述发现共同提示，环境颗粒物暴露可能加速神经退行性病变。实验证据表明，PM?.?暴露会破坏血-视网膜屏障，促进免疫细胞浸润，并在视网膜退行性病变中触发氧化及炎症级联反应[22]、[23]、[24]、[25]。然而，将环境暴露与青光眼性神经退行性病变联系起来的具体免疫通路仍尚不明确。补体系统作为固有免疫的核心组成部分，在眼睛对外部刺激的应答中发挥重要作用，但其在污染对眼部疾病影响中的角色仍不清楚。补体成分C3是补体级联反应的关键节点，可生成促炎类过敏毒素C3a和调理素C3b[26]。C3活化是小胶质细胞活化的主要驱动力，主要通过其与小胶质细胞上C3aR受体的结合实现[27]、[28]。C3/C3aR信号失调会促进小胶质细胞对神经元和突触的异常吞噬，该过程与青光眼及其他神经退行性疾病的发病相关[29]、[30]、[31]，但环境污染物是否会激活眼内该通路仍有待阐明。在本研究中，"视网膜神经血管功能障碍"被操作性定义为结构血管改变（包括血管直径和面积减小）、血流动力学障碍（血流速度和血容量下降）、神经退行性改变（视网膜神经节细胞丢失）及功能性缺陷的复合表现[32]。然而，环境PM?.?暴露是否以及如何通过影响补体活性和下游神经炎症过程来驱动这些神经血管异常仍有待明确。本研究在临床和实验环境中探讨了环境PM?.?暴露如何影响补体活性及下游神经炎症过程。通过整合临床、体内和体外证据，本研究将补体C3/C3aR信号通路确定为PM?.?暴露与青光眼中视网膜神经血管损伤之间的机制性桥梁。---**章节摘要****设计与人群**我们开展了一项回顾性、以医院为基础的纵向队列研究，纳入582例青光眼患者的1,250次住院记录，以考察短期环境PM?.?暴露与血清补体标志物之间的关联。数据来源于2015年10月1日至2022年9月30日期间复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的住院数据库。参与者纳入与排除流程见图1。所有纳入患者均居住于上海，---**环境PM?.?暴露与青光眼患者全身补体失调相关**为确定环境空气污染是否导致青光眼的全身性免疫激活，我们分析了2015年至2022年间中国东部582例青光眼诊断患者的1,250条住院记录（**表1**）。患者平均年龄（±标准差，SD）为54.2（±17.4）岁，男女分布相当。在患者记录中，659条（52.7%）与冷季节的住院相关。血清平均浓度水平---**讨论**本研究整合了临床、动物及细胞层面的证据，证明PM?.?暴露通过激活补体C3/C3aR信号通路加速进行性视网膜神经血管退行性变。PM?.?引发全身及视网膜补体失调，表现为循环中C3水平下降和C3在局部显著上调。C3通过与C3aR受体的结合被激活，导致小胶质细胞活化并向促炎---**结论**本研究提供了来自临床、动物和细胞层面的汇聚证据，表明环境PM?.?暴露通过补体C3活化加速视网膜神经退行性变。来自中国东部青光眼患者的临床数据显示，短期PM?.?暴露与全身补体失调显著相关，表现为血清C3c降低和C1q及C4水平升高。这些临床观察在小鼠模型中得到了再现，PM?.?暴露诱导了显著的---**作者贡献声明****雷源**：撰写——审阅与编辑，监督，项目管理，经费获取。**孙兴怀**：撰写——审阅与编辑，监督，资源，经费获取。**朱逸翔**：撰写——原稿，方法学，调查研究。**田怡**：撰写——原稿，可视化，方法学，调查研究，概念化设计。**周杰**：撰写——原稿，资源，方法学。**俞欣瑶**：撰写——原稿，方法学，调查研究。**韩海冻**：撰写——---**利益冲突声明**作者声明，他们不存在可能影响本论文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。---**致谢**本项目由国家自然科学基金委员会（82271082，82070959）及国家自然科学基金重点研发计划（82030027）资助。资助方或资金机构未参与本研究的设计或实施。图形摘要使用biorender.com制作。---田怡 | 朱逸翔 | 俞欣瑶 | 周杰 | 韩海冻 | 孙兴怀 | 雷源