《Addiction Biology》：Menstrual Cycle and Progesterone-to-Estradiol Ratio Associated With Loss of Control and Craving in Alcohol Use Disorder: A Sex-Segregating Longitudinal Study
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酒精使用障碍（Alcohol Use Disorder, AUD）在全球范围内造成沉重负担。月经周期和孕酮-雌二醇比值与女性和男性AUD患者的饮酒行为相关。然而，日常生活中触发问题性饮酒的潜在机制仍有待阐明。这项纵向多中心研究分析了月经周期阶段（来自70名
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酒精使用障碍（Alcohol Use Disorder, AUD）在全球范围内造成沉重负担。月经周期和孕酮-雌二醇比值与女性和男性AUD患者的饮酒行为相关。然而，日常生活中触发问题性饮酒的潜在机制仍有待阐明。这项纵向多中心研究分析了月经周期阶段（来自70名自然月经周期女性AUD患者共1316个周期数据）和孕酮-雌二醇比值（来自256名男性AUD患者567份血样）与为期12个月的真实世界数据中饮酒失控和渴求之间的关联，数据通过智能手机分别获取17296条和10482条记录，采用一般线性混合模型进行分析。患有重度AUD的女性在孕酮-雌二醇比值较高的黄体中期和黄体晚期，与卵泡期相比，报告的失控饮酒频率较低。在全部女性样本中，黄体晚期和月经期的渴求强度低于卵泡期。同样，患有中度和重度AUD的男性在高孕酮-雌二醇比值阶段报告的失控饮酒频率较低。所识别的生物行为相互作用表明，孕酮相对于雌二醇的增加可能有助于AUD患者重新建立对饮酒的控制并减少渴求。当与定制的即时适应性数字干预（just-in-time adaptive digital interventions）相结合时，该方法有潜力发展为AUD的一种新型精准医学策略。研究结果还强调了开发针对月经周期阶段定制治疗的必要性，从而解决女性在AUD研究中代表性严重不足的问题。
论文解读文章：
一、研究背景与目的
酒精使用障碍（Alcohol Use Disorder, AUD）是全球范围内造成严重公共卫生负担的精神疾病，全球约有4600万女性和2.37亿男性受累，每年导致约1450万残疾调整生命年（Disability-Adjusted Life Years, DALYs）。尽管AUD在女性中的患病率相当可观，但过去数十年的研究显著忽视了女性问题性饮酒的考察。近期研究揭示，月经周期阶段显著影响女性AUD患者的饮酒量：在孕酮-雌二醇比值（progesterone-to-estradiol ratio）较高的黄体晚期饮酒行为最少，而在该比值较低的卵泡期和排卵期饮酒行为达到峰值；类似地，男性AUD患者中较高的孕酮-雌二醇比值与较低的饮酒量相关。然而，这些横断面和实验室研究样本量有限，且尚未证明其向日常生活的转化以支持有效的数字干预。
为识别真实生活中的行为机制，研究人员开展了一项严格的性别分层（sex-segregated）纵向多中心研究，考察月经周期阶段（作为孕酮-雌二醇比值变化的指标）与AUD女性患者以及孕酮-雌二醇比值与AUD男性患者中，基于智能手机的生态瞬时评估（Ecological Momentary Assessment, EMA）所测量的饮酒失控和酒精渴求之间的关联。研究预期月经周期阶段和孕酮-雌二醇比值与AUD严重程度存在交互效应，并检验以下假设：女性AUD患者中，根据AUD严重程度不同，失控频率和渴求强度随月经周期阶段变化，在黄体中晚期最低、卵泡期/排卵期最高；男性AUD患者中，较高的孕酮-雌二醇比值直接与较少的失控和较轻的渴求相关，且该关联受AUD严重程度调节。
二、研究设计与方法
本研究为德国合作研究中心TRR 265项目的一部分（注册号：DRKS00020580），在柏林、德累斯顿和曼海姆三个中心开展，于2020年2月至2022年7月间招募参与者。研究设计包括为期12个月的真实世界智能手机条目记录（饮酒失控和酒精渴求）以及四次现场访视的血液采集（基线及第4、8、12个月）。经排除后，最终分析纳入70名绝经前自然月经周期的女性AUD患者和256名男性AUD患者。
研究采用的主要方法包括：其一，月经周期阶段分类，通过问卷调查获取周期规律性、周期长度、末次月经时间及激素使用情况，采用考虑卵泡期长度变异性的分类方法，将月经周期阶段作为孕酮-雌二醇比值的代理指标；其二，生态瞬时评估，参与者通过智能手机提供真实世界数据，饮酒失控采用6点李克特量表（1=从不至6=总是）每八天呈现一次，酒精渴求采用7点李克特量表（1=无渴求至7=极度渴求）每隔一天呈现一次，依从率中位数在女性为77%-80%、男性为69%-80%；其三，血液激素浓度测定，使用孕酮ELISA和雌二醇ELISA试剂盒对血清样本进行定量检测，孕酮-雌二醇比值计算公式为（孕酮[ng/mL]×1000[pg/ng]）/（雌二醇[pg/mL]）；其四，统计分析采用一般线性混合模型（general linear mixed models），考察月经周期阶段或孕酮-雌二醇比值与AUD严重程度的交互效应及其对失控和渴求的影响，模型调整了周末效应、COVID-19封锁期及采血时间等协变量，随机截距用于处理参与者内部嵌套数据结构。
三、研究结果
3.1 样本描述
研究共分析17296条失控和10482条渴求的智能手机真实世界观察数据，以及来自70名女性和256名男性AUD患者的1316个月经周期阶段数据和636份血样激素参数。女性平均年龄29.8岁（SD=6.9），男性平均年龄38.0岁（SD=12.7）。女性中37%为轻度AUD、39%为中度、24%为重度；男性中45%为轻度、36%为中度、19%为重度。女性每日饮酒量均值24.9克（SD=15.4），男性为40.6克（SD=27.5）。
3.2 绝经前自然月经周期女性AUD患者
在女性中，月经周期阶段与AUD严重程度的交互效应与饮酒失控显著相关。简单效应检验显示，仅在重度AUD女性中存在显著关联（F(4, 3713)=3.010, p=0.017）：黄体中期和黄体晚期的失控频率显著低于卵泡期（均值差异分别为?0.230 [95% CI: ?0.382, ?0.079], t(3715)=?2.987, p=0.003；?0.238 [95% CI: ?0.408, ?0.068], t(3713)=?2.736, p=0.006）。轻度和中度AUD女性中未观察到显著效应。周末日的失控频率高于工作日。
月经周期阶段与AUD严重程度的交互效应对酒精渴求无显著关联，但月经周期阶段对渴求存在显著主效应：黄体晚期和月经期的渴求强度显著低于卵泡期（均值差异分别为?0.232 [95% CI: ?0.374, ?0.091], t(2313)=?3.222, p=0.001；?0.226 [95% CI: ?0.367, ?0.085], t(2309)=?3.139, p=0.002）。周末日渴求高于工作日。
孕酮-雌二醇比值分析验证了月经周期阶段作为该比值纵向变化代理指标的有效性：比值在黄体中期和黄体晚期达到峰值，在卵泡期和排卵期处于最低水平。
3.3 男性AUD患者
在男性中，孕酮-雌二醇比值与AUD严重程度的交互效应与饮酒失控显著相关。简单斜率检验显示，重度AUD男性（β=?0.007 [95% CI: ?0.012, ?0.001], t(13257)=?2.51, p=0.012）和中度AUD男性（β=?0.008 [95% CI: ?0.012, ?0.003], t(13460)=?3.40, p<0.001）中，较高的孕酮-雌二醇比值与较少的失控频率显著相关；轻度AUD男性中无显著效应（β=0.003, t(13402)=1.28, p=0.200）。周末日与更频繁的失控相关。孕酮-雌二醇比值与AUD严重程度的交互效应及主效应对酒精渴求均无显著关联。
四、讨论与结论
研究结果首次提供了AUD女性患者日常生活中失控和渴求随月经周期变化的真实世界证据，并在男性中提供了收敛性证据。研究发现，孕酮-雌二醇比值的波动与饮酒失控和渴求的变化相对应，将较高的孕酮相对雌二醇活性与较少的失控和较轻的渴求联系起来，这与既往关于较高抑制控制、较低酒精渴求及较少社交性饮酒的研究一致，并将先前报道的黄体晚期每日饮酒量最低点扩展至通过创新数字技术评估的真实生活行为触发因素。
AUD严重程度调节了月经周期阶段与失控之间的关联，而月经周期阶段与AUD严重程度的交互效应对渴求无显著影响，这一发现与意识性渴求的神经回路不同于更自动化的失控的神经回路的观点一致。在男性和女性中的发现共同提示，增加孕酮相对于雌二醇的水平可能作为AUD的新型治疗靶点。实验研究已提示外源性孕酮给药可能改善可卡因和烟草使用障碍的表型，但关于孕酮给药对AUD患者饮酒及相关表型影响的研究尚属空白。一项包含创伤后应激障碍合并AUD患者的安慰剂对照实验室研究显示，孕酮给药3天可减少创伤脚本诱发的渴求。
研究结果的临床意义在于，孕酮治疗可能发展为帮助AUD患者重新建立饮酒控制、减少酒精渴求并最终减轻问题性饮酒的策略。此外，研究结果还表明，增加孕酮相对雌二醇水平可能增强旨在防止饮酒失控和渴求的行为治疗，特别是与即时适应性数字干预（just-in-time adaptive interventions）相结合时具有重要价值。研究也鼓励推进针对女性AUD患者月经周期阶段定制的治疗方法。
研究结论指出，通过创新性的长期生态瞬时评估结合重复实验室血样采集，研究识别出月经周期和孕酮-雌二醇比值是日常生活中饮酒失控和酒精渴求的调节因素。观察到的生物与行为机制在日常生活中的相互作用表明，将孕酮给药与创新性的智能手机即时适应性数字干预相结合，可能发展为基于生物学和数字深度表型组合的新型精准医学策略。此外，研究结果提示周期阶段定制化治疗方法是有前景的AUD治疗方向，从而解决女性在AUD研究中代表性严重不足的关键问题。
