《American Journal of Hematology》：Chromosomal Abnormalities, Drug Sensitivity and Resistance in Hematological Malignancies: A Comprehensive Overview by the Francophone Group of Hematological Cytogenetics (GFCH)
编辑推荐：
染色体异常对血液恶性肿瘤具有重大临床影响，尤其在治疗策略方面。为保存并巩固这一快速演进领域的基础知识，法语国家血液细胞遗传学工作组（Groupe Francophone de Cytogénétique Hématologique，GFCH）对血液疾病中与药物
染色体异常对血液恶性肿瘤具有重大临床影响，尤其在治疗策略方面。为保存并巩固这一快速演进领域的基础知识，法语国家血液细胞遗传学工作组（Groupe Francophone de Cytogénétique Hématologique，GFCH）对血液疾病中与药物敏感性和耐药性相关的染色体异常进行了全面综述。本项工作突出了由基因改变驱动的靶向治疗的兴起，某些药物（如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、menin抑制剂、维奈克拉）可跨共享共同分子病变的疾病实体使用，而其他药物则仍具有疾病特异性，例如在幽门螺杆菌相关淋巴瘤中的应用。
1 引言
染色体异常的发现深刻改变了现代血液学，使得关键癌症相关基因得以发现，加深了对致癌通路的理解，并推动了靶向疗法的发展。重要的是，染色体异常可为诊断和风险分层提供依据，其中一些构成了诊疗一体化生物标志物。除了诊断和预后价值外，若干染色体异常现在定义了特定的治疗脆弱性和耐药机制。一些改变，如BCR::ABL1融合或KMT2A重排，甚至可能指导跨越不同血液恶性肿瘤的治疗策略，体现了向生物学驱动的精准医学的转变。本综述由17名在血液恶性肿瘤方面具有专业知识的细胞遗传学家组成的专家组编写。
2 骨髓增生异常肿瘤
在骨髓增生异常肿瘤（MDS）中，风险适应性治疗由预后评分IPSS-R/IPSS-M指导，该评分整合了细胞遗传学、分子遗传学、骨髓原始细胞计数和合并症。低危（LR-MDS）异常包括-Y、del(5q)、del(11q)、正常核型、del(12p)和del(20q)。高危（HR-MDS）包括3q异常、-7、双异常（不包括孤立性del(5q)）和复杂核型（CK）。
- •
缺失5q MDS：对来那度胺敏感，其作用依赖于cereblon（CRBN）的高表达和CSNK1A1的单倍剂量不足。耐药性与TP53或RUNX1的改变有关。伴有SF3B1突变的患者对luspatercept反应较差。
- •
非缺失5q MDS：+8对免疫抑制治疗有显著反应率。+13可能对大剂量来那度胺敏感，但对去甲基化药物（HMA）无效。del(17p)/-17对eprenetapopt联合阿扎胞苷有反应，但TP53双等位基因病变预示多药耐药，XPO1过表达参与耐药。高危细胞遗传学异常总体上与低或无反应及治疗耐药相关。
3 骨髓增殖性肿瘤
- •
慢性髓系白血病（CML）与t(9;22)/BCR::ABL1：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）彻底改变了治疗。高危附加染色体异常（ACA）可导致次优早期分子反应。ABL1突变诱导对TKI的耐药。
- •
伴嗜酸性粒细胞增多和TK基因融合的髓系/淋系肿瘤（MLN-TK）：涉及PDGFRA、PDGFRB、FGFR1、JAK2、FLT3和ETV6::ABL1的融合对相应的TKI敏感。PDGFRA中的D842V突变可产生获得性耐药。
- •
其他费城染色体阴性（Ph-）MPN：-7/del(7q)可能导致特定治疗脆弱性。21q22-23扩增导致DYRK1A过表达，通过DYRK1A-BCL2轴促进白血病细胞存活，为DYRK1A或BCL2抑制提供了治疗机会。
4 急性髓系白血病
细胞遗传学异常在AML预后和治疗分层中处于核心地位。
- •
inv(3)/t(3;3)/MECOM**：最具治疗耐药性的亚型之一，对强化疗（IC）、HMA和维奈克拉方案反应差。
- •
t(6;9)/DEK::NUP214**：对IC和HMA耐药，可能对menin抑制有反应。
- •
CBF-AML：对IC高度敏感，但伴随的KIT突变可能减弱有利预后。
- •
t(9;22)/BCR::ABL1**：纳入TKI后结局显著改善。
- •
KMT2Ar：高度依赖menin/KMT2A融合复合体，menin抑制是关键治疗策略。获得性耐药常由MEN1突变引起。
- •
t(15;17)/PML::RARA及变异型：APL是全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）成功靶向治疗的典范。非PML融合伴侣或RARB/RARG重排对ATRA/ATO不敏感。
- •
其他HOX驱动融合AML：如PICALM::MLLT10和NUP98r可能对menin抑制有反应。
- •
复杂核型、单体型和17p异常：常与TP53改变共存，是对IC和维奈克拉方案耐药的主要决定因素。
5 急性淋巴细胞白血病
- •
B细胞ALL（B-ALL）：t(9;22)/BCR::ABL1对TKI敏感。Ph-like ALL分为ABL类融合（对SRC/ABL TKI敏感）、JAK-STAT通路激活（对JAK抑制剂敏感）和罕见激酶融合。KMT2Ar对menin抑制剂和BCL2抑制剂敏感。t(17;19)/TCF3::HLF对BCL2抑制剂敏感。糖皮质激素（GC）耐药与TBL1XR1、BTG1、CREBBP、NR3C1和IKZF1的改变有关。IKZF1缺失也与TKI反应降低有关。KMT2Ar、ZNF384r、DUX4r和PAX5 P80R ALL可能通过谱系转换对免疫治疗产生耐药。CD19缺失导致对CAR-T细胞和blinatumomab的耐药。
- •
混合表型急性白血病（MPAL）：Ph+ MPAL对TKI敏感，KMT2Ar MPAL可能对menin抑制剂敏感。
- •
T细胞ALL（T-ALL）：存在潜在可靶向的改变，如JAK2融合、NOTCH1重排、BCR::ABL1、NUP214::ABL1附加体（对TKI敏感）和KMT2Ar（对menin抑制剂敏感）。
6 慢性淋巴细胞白血病
目前CLL治疗主要依赖BTK抑制剂（BTKi）和BCL2抑制剂（维奈克拉）。多种染色体异常与耐药相关：1q获得（MCL1过表达）导致维奈克拉耐药；2p获得（REL/XPO1过表达）导致对BTKi和氟达拉滨耐药；del(8p)（TNFRSF10A/B单倍剂量不足）导致对伊布替尼、维奈克拉和氟达拉滨耐药；8q获得（MYC过表达）见于伊布替尼复发患者；del(9p)（CDKN2A/B缺失）见于维奈克拉和伊布替尼耐药；del(17p)（TP53缺失）导致对化疗免疫治疗（CIT）和维奈克拉耐药，对BTKi的影响尚有争议；del(18p)见于伊布替尼复发患者；复杂核型（CK），特别是高度复杂核型（HCK），与对CIT、维奈克拉和BTKi的不良预后相关。此外，BTK和PLCG2突变导致BTKi耐药，BCL2突变导致维奈克拉耐药。
