面向多受体、多配体和多构象蛋白-配体评估的量子兼容AutoDock网格打分方法

《Journal of Molecular Graphics and Modelling》：Quantum-compatible AutoDock grid scoring for multi-receptor, multi-ligand, and multi-pose protein-ligand evaluation

　　

• AutoDock 网格评分被重新表述为量子兼容的索引内积。• 32 位和 37 位量子比特编码了受体、配体和构象索引。• 精简的 Qiskit 电路复现了 PyTorch 参考能量计算。• 有限次采样量化了能量恢复和排名稳定性。• 该框架为未来 SBVS 中的量子搜索与筛选提供了基础。引言基于结构的虚拟筛选（SBVS）利用三维蛋白质结构来优先筛选那些很可能与靶标蛋白有利结合的配体。原则上，决定这一结合偏好的物理量是蛋白质-配体结合自由能，通常定义为从分离的水化蛋白质和配体状态形成水化蛋白质-配体复合物所对应的标准吉布斯自由能变化。从统计热力学角度看，该量由结合态和非结合态分子的配分函数决定。这些配分函数涉及对整个水化系统相空间的积分，包括蛋白质、配体、溶剂和离子中所有原子的位置和动量。每一个微观状态都根据其玻尔兹曼权重作出贡献，该权重取决于系统总能量和温度 [[1], [2], [3], [4], [5]]。在最根本的层面上，决定这些玻尔兹曼权重的分子能量源于电子和原子核之间的相互作用。因此，分子电子结构是一个量子力学问题，而量子计算机长期以来被认为是处理难以在经典计算机上高效模拟的量子系统的天然平台。已经开发了量子化学算法，将分子哈密顿量映射到量子比特寄存器上并计算分子能量 [[6], [7], [8]]。这些进展对于未来对蛋白质-配体能量学进行物理精细描述具有相关性。然而，对完整水化蛋白质-配体系统进行直接的量子化学处理仍然远远超出常规筛选应用的范围。尽管蛋白质-配体结合自由能的严格统计力学框架已经确立，但物理精细的计算仍然过于消耗计算资源，无法在大规模配体库中进行常规应用 [[3], [4], [5],9,10]。各个蛋白质-配体系统原则上可以独立评估，因此可以分布在并行计算资源上。然而，可用的 CPU 和 GPU 处理单元数量远远少于可能需要评估的候选配体数量。可能的类药小分子数量估计约为 10 的 60 次方，现代可搜索的库现在包含数十亿种商业可获得的或合成可获取的化合物 [[11], [12], [13], [14], [15]]。这种差距使得在大规模筛选库上穷尽式地应用严格的结合自由能计算在计算上不可行。因此，实际的 SBVS 将问题重新表述为更可处理的对接与评分任务。对接工作流程不采用对每一个蛋白质-配体对应用严格的自由能计算的方式，而是生成和评估有限数量的候选受体-配体构型。这些构型可能包括配体构象柔性、配体结合诱导的受体构象响应，以及配体在受体结合口袋中的平移和旋转放置 [[16], [17], [18], [19]]。为了使这一搜索在计算上可行，基于对接的 SBVS 依赖于简化的分子表征、受限的构象采样和近似的评分函数 [9,10,[20], [21], [22]]。这些近似使得大规模筛选成为可能，但对接评分应主要作为排名度量来解释，而不是作为蛋白质-配体结合自由能的严格估计值。基于网格的评分是加速重复蛋白质-配体能量评估的一种实用策略。在 AutoDock 式评分中，受体相关的能量映射在空间网格上预先计算，配体原子在构象生成和评分过程中相对于这些映射进行评估 [[23], [24], [25]]。这种方法将受体映射的制备与重复的配体构象评估分离开来，因此非常适合筛选大量平移、旋转、受体构象和配体条目。从计算角度来看，同一操作可以写为受体能量映射值与配体电荷或原子类型占据值在共享网格上的乘积之和。这种结构自然地导出了 AutoDock 式网格能量评估的内积表述。量子计算可能通过两条不同的途径对 SBVS 作出贡献。第一条途径是量子化学，其中量子算法用于改进基础物理能量计算，例如电子结构能量评估或其他分子能量组分 [[6], [7], [8]]。本文考虑的第二条途径是在量子寄存器中组织受体、配体和构象变量，提供一种索引化表示，该表示将来可以与量子搜索方法耦合 [26]。由于 n 量子比特的寄存器跨越 2 的 n 次方个计算基态，添加索引量子比特可以将给定的能量评估结构扩展到多个受体、配体或构象索引 [[27], [28], [29], [30]]。这两条途径解决的是 SBVS 中不同的瓶颈问题。本研究专注于第二条途径，并不试图进行完整的量子化学能量评估。索引量子兼容表示的目的不一定是重建所有索引蛋白质-配体构型的完整网格相互作用能列表。相反，这样的表示可能为未来的量子算法提供一个基础，这些算法可以估计相互作用能、比较索引化构型，并识别或选择与有利相互作用能相关的索引 [[31], [32], [33], [34], [35]]。根据电路和读出策略的不同，关于这些索引化构型的信息可以编码在振幅中、测量概率中，或者迭代搜索和选择程序中。通过将受体构象、配体身份和构象变量组织在共同的索引化能量评估结构中，该框架提供了一个量子兼容的基础，未来的搜索、比较或选择算法可以在此之上运行。本研究专注于重新表述并验证 AutoDock 式网格能量评估，将其作为索引量子兼容的内积表示。在本研究中，AutoDock 式基于网格的相互作用能评估被重新表述为索引量子兼容的内积表示 [[23], [24], [25]]。受体能量映射和配体电荷或原子类型占据网格被表示在固定的 32×32×32 笛卡尔网格上，并被表述为向量的内积。在 32 量子比特设定中，编码了一个蛋白质-配体能量评估问题，以及受控的配体构象变换，包括 32 个旋转分支和 512 个平移分支。在 32 个旋转分支中，24 个对应于独特的空间旋转。37 量子比特设定通过添加一个受体选择量子比特和四个配体选择量子比特扩展了相同的框架，使得可以编码两种受体构象和 16 个配体条目，同时保持相同的平移、旋转、能量通道、空间网格和读出结构。当前的数据集和电路规模提供了所提出的索引编码策略的资源受限演示。在实际的 SBVS 中，靶标蛋白质可以由多种受体构象表示，配体评估可能包括不同的构象、旋转和平移 [16,18]。相同的索引原理可以通过添加选择量子比特扩展到额外的受体构象或配体条目，前提是量子比特和测量资源可用。额外的配体构象或预生成的取向也可以作为额外的索引化配体状态提供，而更广泛的旋转采样也可以通过使用更大或更灵活的旋转控制电路来解决。配体平移是使用模运算平移电路生成的，可以通过增加平移控制量子比特的数量来扩展 [36]。由于当前的平移设计使用模边界条件，配体在有限网格的一边平移超出后会从另一边重新进入。因此，网格盒必须足够大，以在预期平移范围内容纳配体。未来的扩展可能会将当前的筛选导向框架与物理上更精细的能量模型连接起来。一个可能的方向是引入溶剂化自由能项。基于泊松类型方程的连续电学模型已被用于描述分子溶剂化自由能 [37,38]。也已经报道了用于求解泊松方程的量子算法，包括变分方法 [39,40]。这些研究表明，未来的量子兼容 SBVS 工作流程可能会将索引化受体-配体构象评估与量子辅助的电学或溶剂化能量计算结合起来。本工作仍然专注于 AutoDock 式网格能量评估。可能的泊松基溶剂化自由能引入留待未来发展。本研究的目的是建立并验证一种分子建模表示，其中 AutoDock 式基于网格的评分通过量子兼容的内积运算来表达。在这一表述中，受体构象、配体身份和配体构象变量被表示为共同能量评估结构中的索引化自由度。因此，本研究评估这种索引化表示是否能在精确和有限次采样概率导出的读出下保留底层的 AutoDock 式网格能量和排名信息。所得到的能量与直接的经典网格内积进行比较，并分析有限次采样和映射截断的影响，以表征所提出的编码策略的数值行为和排名稳定性。章节摘要蛋白质-配体复合物选择数据集从 PDBbind 2020 常规数据集构建 [41,42]。蛋白质-配体复合物首先从原始结构文件中检索，并提取配体结构以评估其空间范围用于数据集筛选。所选系统被准备好用于后续在固定 32×32×32 网格上进行 AutoGrid 式网格评分，间距为 0.375 ?。该网格设置定义了可用于配体平移和旋转的空间范围，以及后续量子编码能量计算量子编码能量计算为了在量子编码框架中评估相同的基于网格的蛋白质-配体相互作用能，处理后的受体能量映射和配体电荷或原子类型占据网格被转换为归一化向量。每个系统被表示在固定的 32×32×32 网格上。使用了四个能量通道，包括静电通道和最多三个配体原子类型通道。因此，每个受体映射或配体网格向量的总长度为 4×32×32×32=131,072。量子兼容网格能量操作验证在分析完整的 32 量子比特和 37 量子比特能量评估结果之前，关键坐标变换操作首先使用精简模拟进行验证。旋转控制模块在精简的 4×4×4 网格上进行测试，专注于编码围绕 x 轴、y 轴和 z 轴 90°和 180°旋转的 q18-q22 控制量子比特。该模拟产生了 32 个非零输出基态和 24 个独特的旋转空间位置，确认了旋转控制模块生成讨论本研究将 AutoDock 式基于网格的蛋白质-配体评分重新表述为索引量子兼容的内积表示。该框架在共同的网格能量评估结构中组织受体构象、配体身份和构象变换，同时保留底层的 AutoDock 式能量计算。传统的对接程序如 AutoDock 和 AutoDock Vina 将构象生成或构象搜索与评分结合，以识别和排名结论在本工作中，我们开发了一种索引量子兼容的 AutoDock 式基于网格的蛋白质-配体相互作用能表示。受体能量映射和配体电荷或原子类型占据网格被表述为共享 32×32×32 网格上的内积，37 量子比特设定通过添加受体和配体选择寄存器扩展了 32 量子比特结构。精简的 Qiskit 模拟、PyTorch 计算和直接的经典网格计算确认了预期的人工智能工具使用声明在本工作的准备过程中，作者使用了 ChatGPT（OpenAI）进行语言编辑和提高可读性。作者审查、编辑并验证了所有内容，并对最终手稿承担全部责任。资金本研究未从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何特定资助。利益冲突声明作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本论文所报告的工作。杨培昆