《Journal of Rare Earths》：Chemotactic light-harvesting dual-lanthanide nanomachine for revascularization and neuroprotection of ischemic stroke
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摘要缺血性卒中（IS）由于缺血/缺氧期间的脑损伤以及再灌注后活性氧（ROS）激增导致的炎症加剧，构成了重大的临床挑战。在此，报道了一种镧系纳米机器（LNM）疗法，该疗法基于对趋化性和光捕获设计的理解，充分利用了镧系金属有机框架（Ln-MOF）在 IS 联合治疗中的高并发功能。
摘要
缺血性卒中（IS）由于缺血/缺氧期间的脑损伤以及再灌注后活性氧（ROS）激增导致的炎症加剧，构成了重大的临床挑战。在此，报道了一种镧系纳米机器（LNM）疗法，该疗法基于对趋化性和光捕获设计的理解，充分利用了镧系金属有机框架（Ln-MOF）在 IS 联合治疗中的高并发功能。LNM 纳米粒子（NPs）由靶向血小板和中性粒细胞的靶向肽层以及负载蛋白药物的双镧 -MOF（Eu/Ce）纳米粒子核心组成，使其能够通过结合血小板和中性粒细胞主动靶向血栓和缺血脑区，从而实现溶栓药物的局部释放。该过程可以通过光捕获的 Eu3+ 发光实时监测。同时，Ce4+/Ce3+ 可进一步消除 ROS 以减轻神经元氧化应激损伤，从而实现 IS 的血管再通和神经保护联合治疗策略。在 IS 小鼠模型中提供了系统证据，证明 LNM NPs 有效积累在脑缺血区域，并通过溶栓和改善神经功能发挥治疗作用，为镧系材料在心血管和神经领域的医学应用提供了新思路。
引言
缺血性卒中（IS）是指由脑血管障碍导致脑血液供应受损而引起的一组综合征。随着对神经血管单元内细胞相互作用机制理解的深入，IS 的定义已从单纯关注血管闭塞演变为强调由局部缺血缺氧介导的器官功能障碍 [1]。在 IS 复杂的病理过程中，脑组织缺氧和血管内皮损伤共同触发血小板（PLTs）激活和炎症信号释放，从而诱导中性粒细胞（NEs）浸润脑实质并引发严重的免疫炎症反应 [2]。中性粒细胞胞外陷阱（NETs），在 NEs 激活后释放，已被证明是加剧脑组织损伤和促进血栓进展的关键机制 [3]、[4]。在此过程中，PLTs 和 NEs 之间形成正反馈环，作为病理“加速器”发挥关键作用。这种相互作用介导的“炎症趋化”不仅驱动局部微环境中的免疫血栓形成，还建立了血栓进展与神经元细胞损伤之间的自我强化恶性循环 [5]。从治疗角度来看，IS 治疗的有效性高度依赖于早期疾病识别和缺血半暗带内的有效药物积累。治疗的核心在于快速恢复脑血流灌注并有效减轻再灌注后氧化应激引发的继发性神经元损伤。
基于细胞免疫因子的趋化特性，新型人工纳米机器策略可以通过利用免疫细胞或其趋化信号，实现药物在病变部位的靶向积累 [6]、[7]。与依赖被动扩散的传统纳米载体相比，人工纳米机器利用自主运动能力主动导航至靶区域。这种方法不仅能够实现高效的药物递送，还能同时调节 PLTs 功能（抑制聚集）[8] 和 NEs 活性（减少 NETs 释放）[9]，从而破坏“血栓 - 炎症”恶性循环，实现精准的脑部治疗和神经保护。近年来，已报道了多种基于纳米材料的溶栓治疗策略，利用的机制从靶向药物递送 [10]、光热/光动力疗法到声溶栓 [11] 和 ROS 介导的血栓破坏 [12] 不等。在各种纳米材料中，金属有机框架（MOFs）因其结构可精确设计而成为实现趋化特性的优秀平台。作为通过有机配体与金属离子之间的配位键构建的结晶多孔材料，MOFs 通常表现出极高的比表面积和可调的孔结构，能够通过主客体相互作用或缺陷诱导的反应位点实现治疗药物的高负载吸附和固定化 [13]、[14]。
作为 MOFs 的重要子类，镧系金属有机框架（Ln-MOFs）由于其高度可编程的化学结构，特别适用于解决 IS 的复杂治疗需求 [15]、[16]、[17]。稀土离子作为强路易斯酸，在吸附过程中表现出优异的亲和力和选择性，能够与蛋白质、肽和核酸等生物大分子牢固结合。这一特性不仅便于调节 Ln-MOF 的趋化行为，还为蛋白基治疗药物的负载和递送提供了理想界面 [18]、[19]。同时，Ln-MOFs 继承并增强了镧系离子的固有优势，包括长荧光寿命、高色纯度、大斯托克斯位移（例如 Eu3+）以及显著的氧化还原活性（例如铈中的 Ce4+/Ce3+ 电对）[20]、[21]。这些功能金属单元的协同作用使 Ln-MOFs 广泛应用于荧光成像和抗氧化治疗 [22]、[23]、[24]、[25]。基于 Ln-MOFs 的人工机器策略允许对治疗进行多维度和精准调节，靶向缺血再灌注损伤不同阶段的病理特征，如动态 pH 波动、ROS 水平变化和细胞周期进程 [26]。
Ln-MOFs 在 IS 治疗中高效应用的关键在于通过精确的分子水平设计实现对物理化学性质和生物功能的双重控制。一方面，微调有机配体的化学结构（如修饰羧基的数量和位置）可以有效调节 Ln-MOFs 中不饱和金属位点的数量、孔径和表面电荷性质 [27]、[28]，从而调节其蛋白质吸附行为。另一方面，目前的 Ln-MOFs 在体内荧光成像方面面临局限性，因为大多数系统通过紫外光触发的配体 - 镧能量转移运行。然而，这种方法受到组织穿透力差和高背景自荧光的阻碍，导致信噪比低 [29]、[30]。为了克服这一局限性，开发了后合成引入能够捕获可见光至近红外光的天线配体的有效策略 [31]、[32]。这种方法克服了传统短波长激发光在生物组织中严重散射和穿透深度有限的瓶颈。最终，它实现了对 Ln-MOFs 在脑病变区域积累和保留的高信噪比光学监测，实现了诊疗一体化的目标。
在本工作中，我们使用选定的镧系离子（Eu3+ 和 Ce4+）、四环素类似物配体和苯甲酸配体合成了多功能 Ln-MOFs。随后，将溶栓药物尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）负载到框架中，并用针对 NEs 和 PLTs 的靶向肽修饰表面，构建了镧系纳米机器（LNM）（图 1(a)）。如图 1(b) 所示，LNM 结合活化的 NEs 和 PLTs，实现向血栓部位的靶向递送。在 IS 微环境中，聚合物涂层分解并释放药物。此外，LNM 在 IS 治疗过程中还发挥独特的微环境调节作用，消除 ROS，避免氧化应激损伤和血脑屏障的进一步破坏。LNM 旨在解决目前 IS 诊断和 uPA 溶栓治疗的不足。通过微环境调节，我们旨在减轻缺血再灌注和炎症损伤，实现协同治疗效果。最终，为优化 IS 纳米药物系统并促进临床转化提供了新的见解和方法。
章节片段
化学品和材料
尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）、1,4-苯二甲酸（H2BDC）、1,3,5-苯三甲酸（H3BTC）、1,2,4,5-苯四甲酸（H4BTEC）和 (NH4)2Ce(NO3)6 购自麦克林生物化学有限公司（中国上海）。Eu(NO3)3·6H2O 购自依基化学有限公司（中国上海）。P-选择素结合肽 CDAEWVDVS（PBP）和中性粒细胞弹性蛋白酶结合肽 CGEAIPMSIPPEVK（NEBP）由 Sangon 生物科技有限公司（上海）定制合成，
LNM NPs 的设计与表征
作为 IS 的传统治疗药物，uPA 是一种分子量为 54 kDa 的蛋白质药物，可有效降解纤维蛋白网络。然而，其临床应用面临易失活、半衰期短和剂量需求大等局限。这不仅损害了治疗疗效的可持续性，还可能增加血管内皮通透性和出血风险 [35]。对于 Ln-MOFs 而言，增强其对肽的吸附能力以及
结论
在本研究中，我们开发了一种具有趋化特性的 LNM 疗法以优化 IS 治疗。通过利用其搭载 PLTs 和 NEs 的能力，LNM 系统实现了对炎症病变和血栓的主动靶向，显著提高了 uPA 的递送效率，同时最大限度地减少了全身副作用。除了其溶栓疗效外，LNM 通过其固有的 ROS 清除能力减轻再灌注损伤，提供抗炎和神经保护
数据可用性声明
支持本研究结果的数据可向通讯作者提出合理请求获取。
竞争利益声明
? 作者声明他们没有任何已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能会影响本文报告的工作。
Shuo Li|Mengnan Yang|Zhongyu Wei|Xinhao Fu|Jing Wang|Kangxi Zhou|Kesheng Dai
江苏省血液研究所，Cyrus Tang 医学研究所，苏州大学附属第一医院及血液病协同创新中心，苏州医学院，国家血栓与止血重点实验室，国家血液病临床研究中心，中国苏州 215000
