《Journal of Reproductive Immunology》：Elevated Glucose Levels Trigger Trophoblast Cell Invasion Dysfunction through Enhanced Senescence and IGFBP4 Signaling Pathway
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•经GLUT3运输的葡萄糖可增强氧化应激诱导的营养细胞衰老。•GLUT3在衰老营养细胞中的表达升高，提示GLUT3与细胞衰老之间存在反馈环路。•IGFBP4的表达因细胞衰老而升高。•IGFBP4可能通过IGF依赖性或非依赖性途径损害营养细胞的迁移与侵袭能力。引言妊娠糖尿病（G
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经GLUT3运输的葡萄糖可增强氧化应激诱导的营养细胞衰老。
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GLUT3在衰老营养细胞中的表达升高，提示GLUT3与细胞衰老之间存在反馈环路。
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IGFBP4的表达因细胞衰老而升高。
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IGFBP4可能通过IGF依赖性或非依赖性途径损害营养细胞的迁移与侵袭能力。
引言
妊娠糖尿病（GDM）是妊娠最常见的并发症之一，与不良妊娠结局（如流产、早产、子痫前期（PE）、胎儿宫内生长受限（IUGR）等）存在明确的相关性（Queensland Clinical Guidelines, 2021；Sun等, 2020；Xi和Chen, 2018）。多数孕妇在分娩后其葡萄糖代谢恢复正常，这提示胎盘功能障碍可能与GDM的发生和发展有关（Queensland Clinical Guidelines, 2021）。胎盘的主要功能单位是绒毛，由滋养层细胞构成。在妊娠早期，绒毛外细胞滋养层细胞（EVTs）侵入子宫内膜，穿透并重塑母体螺旋动脉，从而促进胚胎着床（Gude等, 2004）。在妊娠中晚期，滋养层细胞的侵袭对维持妊娠至关重要。侵袭功能异常已被证实与PE、IUGR及复发性自然流产（RSA）有关，而这些疾病与GDM引起的妊娠并发症存在重叠（Queensland Clinical Guidelines, 2021；Ju等, 2022；Govindasamy等, 2021）。然而，胎盘侵袭功能异常与GDM之间的关系尚未得到充分阐明。
合体滋养层细胞（STs）介导的母婴物质转运是胎盘的另一项重要功能。葡萄糖转运无疑与GDM关系最为密切。人体组织中表达有14种葡萄糖转运体（GLUTs）亚型，其中GLUT-1、3、4、8、9、12在人胎盘中有表达（Stanirowski等, 2020；Zhu等, 2018）。GLUT1长期以来被认为是人胎盘中最重要的GLUT，且其表达随妊娠进程而升高（Madunic等, 2021）。随着研究的深入，GLUT家族其他成员的重要性也逐渐被认识。例如，GLUT3对葡萄糖的亲和力强于GLUT1，因此它可能在妊娠早期葡萄糖供给中发挥重要作用，而这一时期的能量供应较为匮乏（Stanirowski等, 2020）。研究还证实GLUT3参与胚胎着床（Nie等, 2019），这提示GLUT3与胎盘侵袭之间可能存在潜在联系。
高龄是GDM的重要危险因素（Queensland Clinical Guidelines, 2021）。滋养层细胞在整个妊娠过程中均表现出细胞衰老的特征（Gude等, 2004）。研究认为胎盘衰老过度或不足均可能与不良妊娠结局相关（Singh等, 2020；Faggioli等, 2023）。细胞衰老是对由端粒缩短、癌基因激活、氧化应激等引起的持续性DNA损伤的一种应激反应。衰老细胞表达细胞周期依赖性激酶抑制剂p16，激活p53/p21通路和核因子κB（NFkB）通路，从而丧失正常的形态和增殖潜能（Shmulevich和Krizhanovsky, 2020）。既往研究揭示了细胞衰老与肿瘤侵袭之间存在密切的联系（Schwarz等, 2023；Zhang等, 2021；Kawaguchi等, 2021）。胎盘侵袭行为与肿瘤侵袭存在相似之处。据此可以推测，细胞衰老可能与胎盘滋养层细胞的侵袭能力相关。
已有研究证明，异常的葡萄糖代谢与细胞衰老相关。例如，已证实衰老单核细胞表现出增强的糖酵解（Wang等, 2023），高糖可诱导间充质干细胞（Liu等, 2020）和神经干细胞（Dong等, 2023）发生衰老。乳酸（LA）（Zhang等, 2024）和丙酮酸激酶（PKM）（Liu等, 2024）均为与糖酵解相关的分子，已证实参与细胞衰老的调节。迄今为止，关于葡萄糖代谢和细胞衰老对滋养层细胞侵袭作用的调控效应，相关研究仍十分有限。因此，我们检测了GDM胎盘组织中GLUTs及衰老表型的表达，并进一步探讨了其潜在机制。
章节片段
临床样本
从复旦大学附属金山医院分娩的孕妇中收集足月妊娠胎盘组织，包括正常组（n=6）和GDM组（n=5）。GDM患者胎盘组织的纳入标准为同时满足以下要求：足月单胎妊娠、胎盘大体外观正常，且患者同意将胎盘交由医院处理。排除标准为符合以下任一条件：妊娠期接受药物治疗；合并
细胞衰老可能是GDM胎盘功能障碍的潜在机制
与正常胎盘（n=5）相比，GDM胎盘（n=3）绒毛中细胞衰老相关分子p53和GLUT3的表达水平更高，而GLUT1未见表达差异（图1A、B）。H2O2诱导的衰老细胞（图S1–2）在体外高表达GLUT3及糖酵解关键酶，如己糖激酶（HK2）、磷酸果糖激酶（PFK）和丙酮酸激酶（PK）（图2A）。成胶细胞划痕实验显示，衰老细胞在划痕形成后12小时出现迁移能力受损，24小时进一步加剧（图2B），并且
讨论
滋养层细胞着床和侵袭异常已被证实与包括RSA、PE和IUGR在内的多种不良妊娠结局相关，而这些并发症也见于GDM（Queensland Clinical Guidelines, 2021；Sun等, 2020；Xi和Chen, 2018）。在本研究中，我们观察到体外衰老滋养层细胞存在迁移和侵袭功能障碍，且这些功能障碍在高糖环境下加重。这一现象可以解释
结论
总之，细胞衰老可诱导GLUT3过度表达，进而在滋养层细胞中激活糖酵解并增加乳酸（LA）产生，最终通过IGFBP4通路导致滋养层细胞迁移和侵袭功能障碍。GLUT3可能是GDM中细胞衰老和细胞功能障碍的关键环节。
伦理声明
本研究按照复旦大学附属金山医院伦理委员会的要求进行（JIEC 2023-S26）。
资助信息
本研究由复旦大学附属金山医院青年科学家基金项目（编号：JYQN-JC-202304）、金山区卫生健康科研项目（编号：JSKJ-KTQN-2023-02）以及上海市卫生健康委员会卫生健康行业临床研究专项项目（编号：202140366）资助。
未引用的参考文献
（Chen等, 2005；Collado等, 2005；Dveksler等, 2023；Eleftheriadis等, 2022；Hochrein等, 2022；Hu等, 2024；Liu等, 2022；Lu等, 2024；Park等, 2022；Pemathilaka等, 2019；Shmulevich和Krizhanovsky, 2021；Stanirowski等, 2021；Sun等, 2024；Zhen等, 2018）
基金
本研究由复旦大学附属金山医院青年科学家基金项目（编号：JYQN-JC-202304）、金山区医学重点学科项目（编号：JSZK2023H01）以及上海市卫生健康委员会卫生健康行业临床研究专项项目（编号：202140366）资助。
机构审查委员会声明：
本研究按照复旦大学附属金山医院伦理委员会的要求进行（JIEC 2023-S26）。
知情同意声明：
知情同意
CRediT作者贡献声明
Liu Songping：监督、概念化。Li Mingqing：撰写—审阅与编辑、方法学、概念化。zhang xiaolu：撰写—原稿、可视化、获取研究资金。
致谢
感谢在复旦大学附属金山医院分娩的孕妇捐赠胎盘组织。作者亦感谢NovelBio生物制药公司的员工在RNA测序方面提供的帮助。
Xiaolu Zhang｜Mingqing Li｜Songping Liu
