ROS响应型普鲁士蓝纳米平台靶向递送STING抑制剂协同抑制cGAS-STING-NLRP3通路缓解急性呼吸窘迫综合征

《Journal of Nanobiotechnology》：A dual-functional, responsive nanomodulator alleviates pyroptosis-associated lung injury in ARDS by selectively suppressing the cGAS–STING signaling axis

摘要

由肺内皮细胞焦亡介导的损伤和炎症是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）进展的关键因素。尽管阻断环状GMP-AMP合成酶（cGAS）–干扰素基因刺激因子（STING）信号通路是一种抑制NLRP3炎症小体激活和GSDMD介导的焦亡的有前景的策略，但由于STING抑制剂生物利用度差且缺乏肺部特异性靶向性，目前的治疗选择仍然有限。在此，我们工程化设计了一种活性氧（ROS）响应型普鲁士蓝杂化纳米平台（LPBSN@T），用于靶向递送STING抑制剂SN-011。当功能化装载肺内皮细胞靶向肽（LET）后，LPBSN@T能够实现高效的肺部蓄积。在硫缩酮（TK）的响应性切割下，LPBSN@T精确释放SN-011，后者竞争性结合STING，从而降低磷酸化STING、TBK1和IRF3的水平。此外，暴露的普鲁士蓝骨架可清除ROS并减轻线粒体DNA（mtDNA）释放，从而协同抑制cGAS?STING?NLRP3通路。总体而言，LPBSN@T纳米平台显著降低了caspase-1活化和气孔蛋白D（GSDMD）剪切，抑制了焦亡，减轻了细胞因子风暴，最终缓解了脂多糖（LPS）诱导的ARDS。这一结合cGAS?STING阻断与氧化应激纠正的协同策略，为ARDS的治疗提供了一种新的治疗范式。

图解摘要

由肺内皮细胞焦亡介导的损伤和炎症是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）进展的关键因素。尽管阻断环状GMP-AMP合成酶（cGAS）–干扰素基因刺激因子（STING）信号通路是一种抑制NLRP3炎症小体激活和GSDMD介导的焦亡的有前景的策略，但由于STING抑制剂生物利用度差且缺乏肺部特异性靶向性，目前的治疗选择仍然有限。在此，我们工程化设计了一种活性氧（ROS）响应型普鲁士蓝杂化纳米平台（LPBSN@T），用于靶向递送STING抑制剂SN-011。当功能化装载肺内皮细胞靶向肽（LET）后，LPBSN@T能够实现高效的肺部蓄积。在硫缩酮（TK）的响应性切割下，LPBSN@T精确释放SN-011，后者竞争性结合STING，从而降低磷酸化STING、TBK1和IRF3的水平。此外，暴露的普鲁士蓝骨架可清除ROS并减轻线粒体DNA（mtDNA）释放，从而协同抑制cGAS?STING?NLRP3通路。总体而言，LPBSN@T纳米平台显著降低了caspase-1活化和气孔蛋白D（GSDMD）剪切，抑制了焦亡，减轻了细胞因子风暴，最终缓解了脂多糖（LPS）诱导的ARDS。这一结合cGAS?STING阻断与氧化应激纠正的协同策略，为ARDS的治疗提供了一种新的治疗范式。

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