衰老相关分泌表型驱动早期肿瘤发生的核心因子鉴定及靶细胞改变依赖性

《Cell Death & Disease》：Identification of senescence-associated drivers of tumour growth and progression using a novel microarray platform

　　衰老和衰老相关分泌表型（SASP）被认为在促进早期肿瘤发生中起重要作用，但由于SASP的复杂性，识别其负责因素一直较为困难。我们利用经典的SASP因子在微环境微阵列（MEMA）平台上，系统性地鉴定了乳腺癌和肺癌细胞中SASP相关的肿瘤发生驱动因素。我们发现，多种SASP因子增强了在MEMA上生长的肺部和乳腺细胞的增殖及总细胞数，且两种不同细胞类型之间SASP相关的促生长因子存在显著重叠。我们在体外实验中验证了包括IL-6、TGF-β和EGF在内的几种因子驱动生长的能力。有趣的是，这些因子在改变了状态的细胞（无论是永生化还是完全转化的）中能够有效促进生长和存活，但在正常细胞中无效，并且根据患者年龄不同，对乳腺细胞的影响也不同。RNA测序显示，经SASP因子处理的细胞中伤口愈合和干细胞程序出现上调。许多相同的SASP因子存在于从衰老细胞中收集的条件培养基中，这些因子增强了肺癌和乳腺癌细胞的生长，而针对特定SASP因子的抑制剂则部分减少了生长。类似地，当衰老成纤维细胞而非正常成纤维细胞与肿瘤共同移植时，针对性抑制EGF部分减少了异种移植中肺肿瘤的生长。我们的研究结果鉴定了肿瘤发生的核心SASP驱动因子，并表明由SASP驱动的有效肿瘤发生是多因素性的，需要靶细胞的改变才能实现最大响应。