南非醉茄（Ashwagandha，Withania somnifera）植物部位特异性差异：根与叶安全性及监管证据的比较评价

《Food Science & Nutrition》：Plant Part–Specific Differences in Ashwagandha (Withania somnifera): A Comparative Evaluation of Root and Leaf Evidence for Safety and Regulation

　　

南非醉茄（Ashwagandha；Withania somnifera）是一种关键草药产品，传统上作为以根为基础的复壮剂（rejuvenative）使用。叶及全株制剂也日益可得，但其专门的安全性表征仍然有限。欧洲风险评估和丹麦禁令引发了对“Ashwagandha”的安全性担忧，但未一致区分植物部位。研究人员开展了一项以监管为重点的结构化叙述性综述（structured narrative review），整合传统来源、植物化学（phytochemical）与药理学（pharmacologic）研究、人体临床试验（human clinical trials）、药物警戒（pharmacovigilance）数据、质量/掺伪（quality/adulteration）调查以及国家和国际风险评估。电子数据库和灰色文献来源（包括 AYUSH、DTU、RIVM 和 FSA）检索至2026年3月31日，并沿传统应用、植物化学、疗效、安全性、质量和监管等轴线对证据进行定性综合，明确对比根与叶。根一致显示以 withanolide A、D 和糖基 withanolides（glycol-withanolides）为主的谱，而叶更富含 withaferin A 及相关亲电性 withanolides（electrophilic withanolides）。多项随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）和一项为期12个月的标准化根提取物研究显示，在应激、焦虑和失眠方面具有临床相关降低，安全性总体良好，且无重现性严重器官毒性。叶的人体数据稀少且存在混杂，而临床前叶研究强调高 withaferin A 含量及抗癌和免疫调节作用以及理论毒性担忧。欧洲风险意见已将混合植物部位数据外推至所有 ashwagandha 制剂，即使分析调查记录到根原料被叶和茎掺伪。当前证据支持对经鉴定、标准化的根制剂用于全身性应用具有更大信心，而叶的证据仍然有限，需要适应症特异性开发（indication-specific development）和专门安全性评价。这些发现支持监管框架中的植物部位特异性，包括用于检测叶掺伪的分析鉴定（analytical authentication）、植物部位和产品特异性风险评估，以及随着更高质量证据出现重新评估植物部位不可知（plant-part-agnostic）的安全性结论。未来研究应优先开展根与叶及全株提取物的比较试验，以及标准化叶制剂的长期安全性研究。

1 Introduction
睡茄（Withania somnifera L. Dunal）为重要草药成分，传统阿育吠陀以根为药用部位，现代研究也以标准化根提取物为主，用于适应原、抗焦虑、神经保护及心血管代谢等。全球需求增加带来原料可持续性、质量保证和植物部位监管规格问题。叶在印度区域和部落医学中用于疼痛、炎性肿胀、皮肤病和代谢疾病，可外用或口服；叶富含 withanolides，含 withaferin A 和 withanone，临床前显示抗癌、抗炎、神经保护和代谢作用，且可再生易采，可能作为替代或补充。欧洲监管变化，如丹麦 DTU 风险评估导致食品补充剂禁令，但未清晰区分根与地上部分；法国 ANSES、德国 BfR 等也提出肝毒性、甲状腺和生殖毒性担忧，部分成员国允许根而不允许叶。全球监管和专家组日益强调区分根-only 与含地上部分制剂，因 withanolide 谱和毒理学信号不同。经济掺伪使 BAPP 记录叶材料频繁检出，并警告总 withanolides 检测不足。因此 WS 是多部位药用植物，部位选择和鉴定直接影响安全性、监管和临床可接受性。本结构化叙述综述考察 WS 根与叶在疗效、安全性、质量和监管状态方面的比较证据。

2 Methods
电子检索 PubMed、Scopus、Web of Science，补充 Google Scholar，截至2026年3月31日；灰色文献和官方来源包括 AYUSH、DTU、RIVM、FSA 等。初始获得1514条记录，最终纳入56条。数据按四主题叙述性综合：根与叶传统和民族医学用途；植物化学和药理学差异；按植物部位的临床与安全信号；监管和质量视角，特别关注欧洲评估（尤其 DTU 和 RIVM）及其方法学批评。

3 Results
3.1 Phytochemical Considerations
WS 以甾体内酯 withanolides 为主，并含生物碱、黄酮、酚类和 sitoindosides，但根与叶谱差异显著。比较 HPLC 和 UHPLC–MS/MS 研究显示，叶通常富含 withaferin A 及含环氧 withanolides，根相对富含 withanolide A、withanolide D 及糖基 withanolides（glycowithanolides），后者常作为药典和商业根提取物标志物。叶还含 27-deoxywithaferin A、27-hydroxywithanolide B 和 7-hydroxywithanolide 等，贡献强抗炎和抗癌活性，但高 withaferin A 叶材料替代“根-only”产品时引发理论安全性担忧。根虽 withaferin A 较低，但 withanolide 谱已更标准化和临床表征。分析调查在标称“根”提取物中检出叶源性 withanolide 指纹，提示掺伪并复杂化安全性和有效性解释。

3.2 Traditional and Ethnomedicinal Uses of Root and Leaf
阿育吠陀经典将 ashwagandha 主要描述为根为基础 Rasayana，作为 medhya 和 balya 补益药用于应激、虚弱、消瘦、失眠和神经肌肉疾病，常以 churna 与牛奶或酥油同服；现代实践汇编也记录根用于关节炎、风湿痛、男性生殖功能障碍及慢性感染辅助。叶在经典中提及较少，但在印度区域和部落民族医学中突出，局部用作糊剂、敷剂或汤剂，治疗疼痛性肿胀、伤口、疖、蝎咬和牙痛，有时内服用于子宫脱垂、发热和代谢 complaints；民族药理学调查还指出叶或叶–根混合制剂内用于糖尿病、哮喘和高血压，与临床前叶提取物抗高血糖和胰岛素增敏作用相符。

3.3 Preclinical Pharmacology
根提取物在啮齿动物模型中显示抗应激、抗焦虑、抗炎、抗关节炎、心脏保护和神经保护作用，常与 HPA 轴、GABA 能（GABAergic）和 5-羟色胺能（serotonergic）信号、NF-κB、Nrf₂ 通路及促炎细胞因子调节相关，并在较高剂量下显示抗癌和抗脂肪生成作用。叶提取物富含 withaferin A 和亲电性 withanolides，在 in vitro 和部分 in vivo 模型中显示强抗癌、免疫调节和神经保护作用，包括选择性杀伤肿瘤细胞、抑制 NF-κB 和 STAT₃ 信号、保护神经元和胶质细胞免受氧化和谷氨酸损伤。一些比较研究中叶或地上部分提取物在抗氧化、抗肿瘤和代谢调节等终点匹配或超过根提取物，但常使用更高 withaferin A 暴露和短持续时间，慢性口服转化安全边际不确定。总体，在 in vivo、剂量范围和机制证据上根提取物更支持全身长期给药，叶数据更探索性并集中于肿瘤和神经保护。

3.4 Clinical Evidence
几乎所有对照人体证据来自根提取物，叶特异或混合制剂数据极少。多项随机、双盲、安慰剂对照试验（randomized controlled trials, RCTs）使用根-only 提取物（通常240–600 mg/day）在成人应激、焦虑或睡眠不佳中显示感知压力量表、焦虑量表、睡眠质量和皮质醇一致改善，耐受性良好，6–12周常规生化或血液学无临床意义变化。12个月开放标签研究显示标准化根提取物（KSM-66；600 mg/day）口服无严重药物不良反应，也无累积肝、肾、甲状腺或血液学毒性信号。系统综述纳入30项根制剂临床试验，涵盖慢性应激、焦虑、失眠、认知、类风湿关节炎、2型糖尿病和男性不育，报告无严重不良事件。叶或根–叶联合制剂人体证据有限：一项 I 期开放标签试验研究药用级叶提取物（RH324）在晚期非小细胞肺癌患者中28天耐受，无严重治疗相关不良事件；少数 RCTs 报告根–叶水性提取物每日125–500 mg、8周改善慢性应激；STAR 试验报告标准化根–叶提取物改善抗阻训练成人肌力、适应和恢复标志。药物警戒显示商业产品罕见但偶有严重肝损伤，产品植物部位未经分析表征，RUCAM 因果评分仅“可能”至“很可能”，无一“确定”。有假设认为未申报叶掺伪（叶 withanone 和 withaferin A 较高）可能促成肝毒性。唯一明确将肝毒性与叶源成分关联的是 RH324 I 期试验，11例骨肉瘤患者中5例出现剂量依赖性肝酶升高，该人群和剂量背景不同于典型补充剂使用者。

3.5 Quality and Regulatory Perspectives
药典和国家专论（如印度阿育吠陀药典、欧洲药品管理局 EMA）通常将 ashwagandha 定义为干燥根或根提取物，身份检测、最低 withanolide 含量和污染物限度锚定根材料。然而执法和独立调查显示部分标称“根”或“根-only”产品实际含未申报地上部分，尤其叶，因更便宜且富含 withaferin A，改变成分和风险谱。BAPP 记录叶和茎粉末混入根粉或提取物，警告仅“总 withanolides”检测无法可靠区分根与叶，推荐 HPTLC/HPLC 指纹、靶向定量 withaferin A 和槲皮素相关代谢物及 DNA 工具鉴定根-only 材料。全球监管者将 ashwagandha 归类为“草药”成分，但日益警觉根基产品可能实际为全株或叶掺伪，使肝毒性因果评估复杂，并支撑要求更清晰规格、检测和标签植物部位作为关键质量属性。丹麦 DTU 2020年评估认为无法建立安全摄入水平，引用甲状腺、性激素和可能堕胎特性，导致2023年全国禁令；独立学术批评认为其过度加权有限动物和病例报告、混淆根与叶及全株、依赖低质量来源、未考虑标准化根提取物临床安全数据。随后荷兰 RIVM、德国 BfR、法国 ANSES 和英国 FSA 等风险评估强调肝毒性、甲状腺和生殖信号，建议孕妇、哺乳期、未成年人及已有肝、甲状腺或心脏疾病者避免；这些评估常承认不良事件文献涉及成分和部位不确定产品，而鉴定根提取物临床试验在典型剂量未显示可比风险。AYUSH 和监管综述作者强调未来评估应区分根与地上部分，避免外推叶/全株毒性至根-only 产品，并考虑叶掺伪在肝毒性病例中的混杂作用。

4 Discussion
本综述发现 WS 根与叶不能从药理学或监管角度视为可互换，植物部位不可知“全株”概念证据不足。当前叶证据最好视为慢性全身使用不充分而非有害。传统来源汇聚于根作为内用主要 Rasayana 部位，叶更多局部或适应症特异使用。现代植物化学显示叶富含 withaferin A 和亲电性 withanolides，根富含 withanolide A、withanolide D 和糖基 withanolides，与多数临床前和几乎所有稳健临床数据涉及鉴定根提取物一致；根提取物在应激、焦虑、睡眠障碍等一致获益，安全谱长达12个月，研究剂量下无重现性严重肝、肾、血液或生殖毒性。系统综述纳入30项临床试验支持根安全性；近期 NLP 荟萃分析和 QSAR 预测进一步报告根中79个预测分子均未标记肝毒性。相反，叶证据以 in vitro 和短期 in vivo 肿瘤、免疫、神经保护模型为主，使用富含 withaferin A 暴露，不足以定义人体安全慢性口服剂量。从效益–风险看，根优势包括长期传统使用、药典规格和成熟临床数据；缺点为全根采收可持续性较差及需求上升导致掺伪激励。叶药理学优势与监管挑战并重：高 withaferin A 支持抗癌、抗炎和神经保护，但慢性全身使用毒性担忧更高，人体数据稀少且异质。监管实践上，丹麦 DTU 评估未区分根与地上部分，导致过度预防性禁令；其他欧洲评估虽更细致，仍聚合成分不确定产品信号并推广至“ashwagandha”类别。BAPP 记录系统掺伪，提示部分肝毒性和内分泌信号可能反映未标记叶或全株暴露。未来需植物部位特异科学和治理：比较鉴定根、叶和全株提取物的 RCTs；叶和高 withaferin A 制剂全面生殖、发育、肝脏和甲状腺安全性研究；withaferin A 人体治疗和毒性窗机制研究；按植物部位、剂量、withaferin A 含量和试验时长分层的系统综述和个体患者数据荟萃分析。监管应将内用“ashwagandha”定义为根或根提取物，除非叶/地上部分明确声明；为叶或全株产品建立单独专论和档案；要求验证正交方法在 GMP 放行和市场监督中区分根与叶/茎；将未申报地上部分视为掺伪和错误品牌。科学合理的叶监管框架应基于剂量，锚定 withaferin A 定量和限制；withaferin A 有双相剂量–反应，低浓度抗炎和细胞保护，较高暴露细胞毒和遗传毒性。但目前缺乏足够功效的长期人体药代动力学或剂量递增研究以推导 NOAEL 或 Benchmark Dose，现有骨肉瘤患者 I 期数据不能外推至一般补充剂使用者。当前预防性立场可限制含叶制剂进入一般补充剂市场，待剂量–反应数据出现；风险评估应按植物部位、剂量、持续时间和产品类型分层，并重新评估植物部位不可知数据聚合的早期高度预防性意见。清晰标注植物部位、提取比、标准化标志物和 withaferin A 含量有助于对齐产品选择与根和叶不同风险–效益谱。

5 Conclusion
本综述结论：ashwagandha 安全性和有效性根本上依赖植物部位，鉴定根材料目前是全身内用表征最佳材料，并作为参考标准。传统使用、植物化学梯度、多项 RCTs、12个月安全性研究和 AI 辅助毒理学共同支持标准化根提取物在研究剂量范围内良好效益–风险谱。叶和全株制剂富含 withaferin A，构成大部分实验抗癌和免疫调节文献，临床数据稀少且异质，并在毒理学讨论中不成比例涉及，尤其掺伪或错误标签时。监管者应编纂植物部位特异性，强制鉴定以检测叶掺伪，按植物部位和产品类型分层风险评估，并优先比较试验和长期叶安全性研究。在足够功效叶安全性数据可用前，当前证据为标准化根产品全身使用提供更强基础，并支持监管关注根材料鉴定和防掺伪；该立场为预防性，应随叶特异证据发展而重新审视。