《European Journal of Neuroscience》：TMS-Derived Neurophysiological Measures of Corticospinal Excitability, Intracortical Excitability, and Interhemispheric Interactions Associated With Post-Stroke Motor Recovery: A Systematic Review
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卒中后运动恢复与皮质脊髓完整性、皮质内兴奋性及半球间相互作用的变化相关。经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）可提供这些过程的神经生理学指标，但其与随机对照试验（randomized controlled t
卒中后运动恢复与皮质脊髓完整性、皮质内兴奋性及半球间相互作用的变化相关。经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）可提供这些过程的神经生理学指标，但其与随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）中运动恢复的关系仍不确定。本系统综述综合了随机对照试验的证据，探讨卒中后基于TMS的神经调控后与运动恢复相关的TMS衍生神经生理学指标。检索PubMed/MEDLINE、Scopus和Embase，时间范围为2016年1月1日至2026年7月10日。符合条件的试验纳入缺血性或出血性卒中成人，评估至少一项TMS衍生神经生理学指标，并报告运动或功能结局。研究选择遵循PRISMA 2020，偏倚风险采用Cochrane RoB 2评估，证据确定性采用GRADE评估。由于方法学异质性，研究结果采用叙述性综合。检索共识别1441条记录；去除519条重复后，筛选922条记录，评估55篇全文报告，最终纳入16项随机对照试验。运动诱发电位（motor evoked potential, MEP）波幅、MEP状态和静息运动阈值（resting motor threshold, RMT）是最常报告指标。若干试验发现，皮质脊髓兴奋性变化伴随上肢功能、日常生活活动、步态或平衡改善。一项试验发现，基线MEP保留的参与者运动获益更大；然而，当前随机试验证据不足以确定MEP状态可作为神经调控差异反应的预测指标。相反，短间隔皮质内抑制（short-interval intracortical inhibition, SICI）、皮质静息期（cortical silent period, CSP）和半球间抑制（interhemispheric inhibition, IHI）仅在极少数试验中评估，而皮质内易化（intracortical facilitation, ICF）未在任何符合条件RCT中直接评估。多数研究存在一定偏倚风险担忧，一项研究总体偏倚风险高。临床运动恢复的证据确定性为中等，MEP和运动阈值相关指标为低，皮质内和半球间指标为极低。总体而言，MEP衍生指标和RMT是报告最多的神经生理学域，而基线MEP状态仅在一项分层试验中评估。需要标准化TMS方案以阐明其监测、预后和治疗反应价值。
1 Introduction
卒中仍是全球死亡和长期残疾的主要原因之一，运动障碍是长期依赖和生活质量下降的重要决定因素。运动恢复主要依赖神经可塑性及中枢神经系统对存活神经网络的重组能力。皮质脊髓通路破坏、皮质内抑制改变和半球间相互作用变化与持续性运动缺陷有关，但健侧活动的作用可能随残余皮质脊髓完整性和损伤严重程度而变化。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）是研究较多的卒中后运动恢复神经调控方法，可依据频率和靶点增加同侧运动网络兴奋性或降低健侧皮质活动。除治疗作用外，TMS还可量化恢复相关神经生理变化：单脉冲和成对脉冲方案可评估RMT、活动运动阈值（active motor threshold, AMT）、MEP、中枢运动传导时间（central motor conduction time, CMCT）、SICI、ICF、长间隔皮质内抑制（long-interval intracortical inhibition, LICI）、CSP、IHI和同侧静息期（ipsilateral silent period, iSP）等。MEP状态因反映皮质脊髓束功能完整性而具有预后意义，并用于PREP和PREP2等分层算法；但预后价值应与治疗反应预测区分。本综述旨在综合成人卒中后TMS神经调控相关RCT证据，评估上述指标是否伴随、相关或预测运动与功能结局，并仅纳入RCT，以考察治疗相关或基线TMS指标与恢复的关系。
2 Methods
2.1 Eligibility Criteria
纳入标准为成人（≥18岁）缺血性或出血性卒中，处于急性、亚急性或慢性期；研究需涉及rTMS、theta爆发刺激（theta-burst stimulation, TBS）或含中枢rTMS/TBS成分的联合方案，并报告至少一项TMS衍生神经生理指标及经验证的运动或功能结局。合格指标包括RMT、AMT、MEP波幅/潜伏期/状态、CMCT、SICI、ICF、LICI、CSP、iSP和IHI。MEP状态定义为在相应初级运动皮层（primary motor cortex, M1）上能否以TMS诱发出可重复MEP。临床结局包括Fugl-Meyer评估（Fugl-Meyer Assessment, FMA）、Action Research Arm Test（ARAT）、Wolf Motor Function Test（WMFT）、Box and Block Test（BBT）、Nine-Hole Peg Test（NHPT）、Barthel Index（BI）、步态和平衡评估、握力等。排除观察性研究、病例报告、综述、会议摘要、动物及儿科研究等；若TMS仅用于确定刺激剂量、定位靶点或指导干预，而未分析基线或纵向神经生理指标，则排除。
2.2 Information Sources and Search Strategy
检索PubMed/MEDLINE、Embase和Scopus，时间范围为2016年1月1日至2026年7月10日，最终检索于2026年7月10日完成。检索式结合受控词表与自由词，覆盖卒中、TMS、rTMS、皮质脊髓兴奋性、MEP、RMT/AMT、皮质内抑制、ICF、IHI、CSP和运动恢复等。仅纳入英文或葡萄牙文研究，去重使用EndNote。2016年下限用于聚焦当代rTMS/TBS干预和神经生理评估方法。
2.3 Study Selection
去重后，两名评审独立筛选标题和摘要，随后评估可能合格全文；分歧通过讨论或第三名评审解决，流程按PRISMA 2020记录。
2.4 Data Extraction
两名评审独立提取数据，内容包括第一作者、年份、设计、样本特征、卒中类型与恢复阶段、刺激方案、皮层靶点、频率和强度、刺激次数、对照、神经生理指标、临床运动结局、随访和主要发现。TMS方法学信息包括靶肌肉、评估半球、MEP采集强度、试验次数、静息或主动状态、肌电图（electromyography, EMG）记录、阈值定义和干预后评估时机。
2.5 Risk of Bias Assessment
采用Cochrane RoB 2评估随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择五个域，将研究分为低风险、一些担忧或高风险。两名评审独立评估，分歧由第三名评审解决。
2.6 Certainty of Evidence
采用GRADE评估证据确定性，考虑偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚，分为高、中、低或极低。结局域包括临床运动恢复、MEP衍生指标、运动阈值、皮质内抑制与易化、半球间指标。
2.7 Data Synthesis
因卒中阶段、刺激方案、靶点、神经生理评估、干预特征和临床结局异质性显著，未进行定量荟萃分析，而采用叙述性综合。结果按皮质脊髓兴奋性（RMT、AMT、MEP、CMCT）、皮质内抑制与易化（SICI、ICF、LICI、CSP）及半球间抑制（IHI、iSP）等域组织，并尽量与临床运动结局结合解释。
3 Results
3.1 Study Selection
数据库检索识别1441条记录，去除519条重复后筛选922条，排除867条；随后评估55篇全文，排除39篇；最终16项RCT符合标准并纳入。
3.2 Characteristics of Included Studies
纳入RCT发表于2016至2026年，纳入缺血性或出血性卒中成人，涵盖急性、亚急性和慢性期。多数研究关注上肢运动恢复，包括手功能、灵活性和握力；较少研究评估下肢、步态或平衡。样本量为10至100例，治疗次数、刺激强度、对照条件、康复方案和随访差异较大。一项试验将中枢rTMS与重复外周磁刺激联合。
3.3 TMS-Derived Neurophysiological Measures
最常评估的指标为MEP和RMT。MEP以波幅、潜伏期、存在与否或皮质脊髓兴奋性指数形式报告；RMT常用于评估同侧或健侧M1兴奋性。较少报告AMT、CSP、SICI和IHI；ICF和LICI未在任何纳入试验中作为合格神经生理结局直接评估。采集方法差异显著，包括靶肌肉、半球、阈值定义、刺激强度、可接受反应数、静息或主动记录、EMG处理和评估时机；没有单一采集特征可一致区分阳性与阴性神经生理-行为关联。
3.4 Clinical and Motor Outcomes
临床结局包括FMA、ARAT、BBT、NHPT、WMFT、握力、步态与平衡、BI、改良Barthel指数、改良Rankin量表和美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）。上肢结局最常见，下肢和平衡结局较少。主动神经调控通常至少改善一项运动或功能结局，但幅度和特异性因卒中阶段、刺激方案、皮层靶点、对照和合并康复而异。部分试验显示运动表现与皮质脊髓指标平行改善，尤其是MEP波幅、运动阈值或半球间不对称；另一些试验则临床改善但MEP波幅、潜伏期、阈值、CSP、iSP或CMCT无相应变化。多数试验中神经调控作为常规康复、物理治疗或运动任务训练的辅助，组内改善不能完全归因于神经调控。
3.5 Synthesis by Neurophysiological Domain
最强且最常报告的证据涉及MEP波幅、MEP状态和RMT。SICI、CSP、iSP和IHI证据有限且方案异质。证据分布不均：MEP衍生指标见于14/16项试验（87.5%），RMT为8/16（50.0%），MEP潜伏期为6/16（37.5%），半球间不对称指数为4/16（25.0%），CMCT为3/16（18.8%），AMT和CSP各为2/16（12.5%），MEP状态、SICI、iSP和IHI各为1/16（6.3%），ICF和LICI为0/16。现有RCT证据不支持任何单一TMS衍生指标用于个体层面的运动结局预测或治疗反应预测；多模态TMS评估可能更全面，但不能将不同指标视为可互换生物标志物。
3.6 Risk of Bias
多数纳入RCT总体偏倚风险为“一些担忧”，一项为高总体风险，无研究达到低总体风险。主要方法学限制为报告结果选择域，即缺乏前瞻性注册方案或预设统计分析计划，难以排除选择性报告。随机化过程域多数为低风险或一些担忧；偏离干预、缺失结局数据和结局测量域通常为低风险。高总体风险研究主要因随访丢失较多。
3.7 Certainty of Evidence
临床运动恢复证据确定性为中等，主要因卒中阶段、基线损伤、刺激靶点、治疗剂量、对照、合并康复和临床结局异质性而降级。MEP衍生指标和运动阈值证据确定性为低：MEP波幅最常作为纵向指标，但临床恢复也可不伴MEP变化；采集程序差异大。基线MEP状态证据为低，仅一项RCT直接按MEP状态分层治疗效应，尚不足以确立其作为神经调控差异反应预测因子。皮质内抑制和易化指标证据为极低，SICI、CSP等研究极少且与功能改善不一致；ICF和LICI无直接RCT证据。半球间指标证据为低至极低，IHI、iSP和半球间不对称评估少、方法异质且与运动恢复关系不一致。
4 Discussion
本综述形成三项主要发现：第一，MEP衍生指标尤其是MEP波幅研究最多，而基线MEP状态仅在一项分层RCT中评估，但具有特定预后意义；第二，临床表现变化与皮质脊髓兴奋性变化并不始终平行，提示常规TMS指标仅捕获恢复相关神经生理过程的一部分；第三，运动阈值、皮质内抑制和半球间指标证据稀疏、方法异质，尚不足以作为既定预后或治疗反应生物标志物。TMS衍生指标应按其特定生理和临床角色解释，而非视为可互换的恢复指标。综述中“运动恢复”指随时间观察到的运动或功能结局改善，不等同于归因于rTMS或TBS的恢复；治疗相关效应更宜通过组间比较推断。MEP波幅反映皮质神经元募集、皮质脊髓传导、脊髓运动神经元兴奋性、外周传导、背景肌肉激活、线圈位置、刺激强度和瞬时变异等综合输出，不能直接等同于皮质可塑性。临床与神经生理变化不一致可能涉及前运动、辅助运动、顶叶、小脑、网状脊髓和更广泛感觉运动网络及代偿策略。基线MEP状态反映残余皮质脊髓通路完整性，PREP和PREP2等算法支持其预后价值，但预后标志物不等于治疗反应修饰因子；后者需正式治疗×标志物交互分析。RMT可用于描述兴奋性和确定剂量，但作为独立恢复标志物敏感性有限。SICI、CSP、IHI等受运动状态、任务、背景EMG和评估时机影响，可靠性和技术难度限制其临床解释。TMS–EEG可能扩展至无可记录MEP的严重患者。关联不等于中介，未来试验应预设因果假设、测量候选中介、报告组间效应，并在可行时进行纵向中介分析。神经调控多作为康复辅助，标准化TMS采集和报告对阐明监测、预后及治疗反应价值至关重要。
5 Conclusion
本系统综述发现，MEP波幅、MEP潜伏期和RMT是最常报告的与卒中后运动恢复相关的TMS衍生指标；ICF和LICI无直接RCT证据，SICI、CSP、iSP和IHI证据非常有限且不一致。现有证据更支持将TMS衍生指标作为监测皮质脊髓变化的补充工具，而非既定恢复预测因子。未来试验应标准化采集方法、预设神经生理结局，并评估基线TMS特征能否可靠分层治疗反应。
