《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Long-term Neuropsychiatric Outcomes in Offspring of Mothers with Multiple Sclerosis and Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder: A Nationwide Cohort Study
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摘要背景： 多发性硬化症（MS）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）主要影响育龄女性，但母体疾病状态对子代长期结局的影响尚不明确。方法： 利用韩国国家健康保险服务数据库（2005–2019年），我们开展了一项全国性队列研究。识别了产前被诊断为MS或NMOSD的母亲的活产子代，
摘要
背景： 多发性硬化症（MS）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）主要影响育龄女性，但母体疾病状态对子代长期结局的影响尚不明确。
方法： 利用韩国国家健康保险服务数据库（2005–2019年），我们开展了一项全国性队列研究。识别了产前被诊断为MS或NMOSD的母亲的活产子代，并使用倾向评分与对照组进行1:4匹配。神经精神结局采用ICD-10编码进行定义。
结果： 在3,524,987例活产中，257例来自MS母亲，26例来自NMOSD母亲。两组均未显示出严重先天性畸形或不良短期新生儿结局风险的增加。然而，MS母亲的子代出现任何神经精神障碍的风险升高（HR 1.64；95% CI 1.06–2.54）；在探索性分析中，发现与神经症性、应激相关和躯体形式障碍（2.44；1.16–5.09）以及行为和情绪障碍（1.91；1.07–3.40）可能存在关联。在NMOSD母亲的子代中，任何神经精神障碍的HR为1.95（0.63–6.06）。在探索性分析中，发现与癫痫性和热性惊厥（2.90；1.04–8.09）以及注意缺陷多动障碍（14.22；1.53–132.12；4例和2例事件）可能存在关联。
结论： 母体MS与子代神经精神障碍的长期风险升高相关，而两组的先天性和短期新生儿结局均未增加。在NMOSD母亲的子代中，总体风险估计值同样升高，但统计学上无明确结论。这些发现支持对这些子代进行神经精神发育的长期监测。
引言
多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的慢性炎症性脱髓鞘疾病，通常在成年早期发病，而这正是组建家庭的关键时期。（McGinley等，2021）因此，管理育龄患者需要同时考虑妊娠及其对子代潜在的影响。现有证据表明，MS不会不利地影响妊娠的即时结局。具体而言，研究报告MS患者子代中未发现显著的严重围产期并发症。（Andersen等，2021；Lopez-Leon等，2020）然而，对子代发育的长期影响，尤其是神经精神障碍方面，仍不明确。动物研究表明，母体免疫激活可能损害子代的神经发育，（Luchicchi等，2016；Zuckerman等，2003）而一项基于台湾人群的队列研究报告，母体自身免疫性疾病可能增加子代自闭症谱系障碍的风险。（Chen等，2023）类似地，在包括系统性红斑狼疮和MS在内的自身免疫性疾病患者的子代中，注意缺陷多动障碍（ADHD）的观察频率更高。（Instanes等，2017）相反，大多数关于MS患者妊娠及其子代的研究未发现神经精神障碍的显著风险。（Siracusano等，2022）然而，一项近期的丹麦全国性队列研究得出了矛盾的结果。该研究揭示，母体自身免疫性疾病（包括MS）可能增加子代总体及特定类型神经精神障碍的发病率。（He等，2022）这一持续的争议凸显了进一步研究的必要性。
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是另一种与MS不同的慢性炎症性中枢神经系统脱髓鞘疾病，其特征是存在特异性抗水通道蛋白4（AQP4）抗体。（Wingerchuk和Lucchinetti，2022）该病主要影响女性，且在亚洲和非洲人群中更为常见。（Papp等，2021）鉴于许多患者处于育龄期，了解该疾病对妊娠的影响至关重要。（Vukusic等，2023b）与MS不同，以往关于NMOSD患者妊娠的综述强调了妊娠不良结局（如流产和子痫前期）的风险增加，免疫抑制药物可能对胎儿构成潜在风险。（Mao-Draayer等，2020）此外，关于子代长期发育的担忧也有动物研究的支持，这些研究表明宫内暴露于AQP4抗体可能损害胎儿大脑发育。（Mader等，2022）然而，尽管存在这些潜在风险，关于NMOSD患者子代神经精神障碍的人类研究仍然稀缺。因此，关于长期结局的数据尤为有限。
因此，本研究旨在基于韩国全国性人群队列数据，考察MS和NMOSD患者子代中神经精神障碍作为长期结局的发生情况。
各节摘要
数据来源与研究队列
我们利用韩国国家健康保险服务（K-NHIS）数据库开展了一项全国性回顾性队列研究，该数据库覆盖韩国全体人口，包含2004至2020年间所有覆盖范围的内住和外门诊就诊、操作和处方记录。（Kim等，2021）
我们的队列包括2005年1月1日至2019年12月31日之间的所有活产，2004年作为洗脱期，随访至2020年。使用唯一的个人识别号码
基线特征
共纳入257名MS母亲（平均分娩年龄，32.8 ± 3.5岁）和26名NMOSD母亲（平均分娩年龄，34.5 ± 3.0岁），以及分别匹配的1028名和104名对照。匹配后，MS/NMOSD与匹配对照之间的所有标准化均值差（SMD）均<0.1，包括分娩年龄、收入水平、流产史和剖宫产（表1）。然而，MS母亲中神经精神障碍病史更为常见
讨论
在这项全国性人群队列研究中，我们观察到母体MS与子代神经精神障碍长期风险升高之间存在关联；在探索性分析中，发现与神经症性、应激相关和躯体形式障碍以及行为和情绪障碍可能存在关联。相比之下，在NMOSD母亲的子代中，探索性分析提示与癫痫性和热性惊厥及ADHD可能存在关联。值得注意的是，未
作者贡献
Yeon Hak Chung： 概念化、方法学、形式分析、撰写—初稿。Jihye Heo： 概念化、方法学、形式分析、撰写—初稿。Soonwook Kwon： 数据整理、验证、撰写—审稿和编辑。Hong Jin Jeon： 验证、撰写—审稿和编辑。Juhee Cho： 资源、撰写—审稿和编辑。Danbee Kang： 概念化、监督、形式分析、撰写—审稿和编辑。Ju-Hong Min： 概念化、监督，
数据共享声明
数据可在合理请求下提供。本研究中分析的数据集因访问受限而不可公开获取，但可从通讯作者处获取关于数据集的更多信息。
资助
本研究部分由大韩民国卫生福利部通过韩国健康产业发展院（KHIDI）的韩国健康技术研究与开发项目资助（资助编号HC23C0249授予JHM）。资助方未参与本研究的设计、数据收集、数据分析或数据解释。
CRediT作者贡献声明
Yeon Hak Chung： 撰写—初稿、形式分析、概念化。Jihye Heo： 撰写—初稿、形式分析、概念化。Soonwook Kwon： 撰写—审稿与编辑、验证、数据整理。Hong Jin Jeon： 撰写—审稿与编辑、验证。Juhee Cho： 撰写—审稿与编辑、资源。Danbee Kang： 撰写—审稿与编辑、监督、形式分析、概念化。Ju-Hong Min： 撰写—审稿与编辑、监督、项目管理，
利益冲突声明
Ju-Hong Min获得大韩民国国家研究基金会（MSIT和KHIDI）及SMC研究与发展基金的资助及研究支持。她曾为Bayer Healthcare、Merk、Biogen Idec、Sanofi、UCB、Samsung Bioepis、Mitsubishi Tanabe、Celltrion、Roche、Janssen和AstraZeneca进行演讲、咨询并获得酬金。Yeon Hak Chung、Jihye Heo、Soonwook Kwon、Hong Jin Jeon、Juhee Cho和Danbee Kang声明他们不存在利益冲突。
Yeon Hak Chung|Jihye Heo|Soonwook Kwon|Hong Jin Jeon|Juhee Cho|Danbee Kang|Ju-Hong Min
韩国国立大学医学院，韩国国立大学巨罗医院，神经内科，大韩民国首尔
