基于纳米颗粒的化学战剂、生物毒素及病毒解毒方法的最新进展

《Nano Today》：Recent advances of nanoparticle-based detoxification approaches for chemical warfare agents, biological toxins and viruses

　　

摘要

化学战剂、生物毒素和病毒所引发的不良后果威胁着公共卫生，导致全球高死亡率。传统解毒剂包括小分子抑制剂、抗血清疗法和单克隆抗体，存在解毒谱窄、不良反应明显以及疗效有限等缺点。纳米颗粒凭借多功能潜力和广泛的适用性，正逐渐成为解毒策略的有前景的基础平台。纳米解毒剂能够高效地螯合体内的有毒物质，或将其转化为生物不可利用的形式。此外，纳米解毒剂还可被设计为负载解毒药物或经表面功能化修饰以增强对毒素的亲和力和器官特异性靶向。本综述总结了基于纳米颗粒的解毒策略的最新研究进展，涵盖脂质基、聚合物基、金属有机框架（MOF）基和细胞膜基纳米解毒剂的开发，以及它们在应对化学战剂、生物毒素和病毒中的治疗应用。总体而言，基于纳米颗粒的解毒策略是一个多功能且高效的平台，有望推动未来解毒疗法的创新。

引言

化学战剂、生物毒素和病毒是全球急性发病和死亡的主要原因，对人类健康构成重大威胁。化学战剂（CWA）是一类因其高毒性和致死性而被用作化学武器的有机分子，对全球的平民、动物和环境构成了巨大威胁。例如，有机磷（OP）战剂不可逆地抑制胆碱酯酶，导致呼吸肌麻痹和中枢抑制，这些症状可在数分钟内出现[1,2]。有机磷中毒每年夺去数十万人的生命，据世界卫生组织统计，发展中国家每年有20万人因有机磷农药中毒死亡。生物毒素是自然界中的生物体产生的，包括真菌、细菌、昆虫、动物和植物。蓖麻毒素[3]、志贺毒素[4]、肉毒毒素[5]和相思子毒素等毒素具有极强的毒性。它们作为高活性毒力因子，引发组织损伤、炎症反应和免疫紊乱，从而给公共卫生带来严重风险。在全球化时代，病毒性疾病传播迅速，损害个人健康并产生严重的社会经济后果[6]。自世界卫生组织于2020年3月11日宣布COVID-19为大流行以来，短短两年内就报告了3.66亿例确诊病例和560万例死亡[7]。目前的治疗策略包括小分子抑制剂、抗毒素、特异性抗体和支持性护理[[8], [9], [10], [11], [12]]，受限于治疗谱窄、毒性显著、无法逆转已形成的组织损伤以及生物利用度受限等问题，使得临床管理受到速度和疗效不确定的困扰[13,14]。

近年来，基于纳米颗粒的新型解毒策略因其纳米结构赋予的生物相容性和独特的物理化学性质而备受关注[15]。将药物封装在纳米颗粒中可以增强其疗效，同时降低全身毒性，从而避免与大剂量相关的不良反应（溶血、非特异性分布或与物质本身相关的毒性）。此外，大量研究已证明利用基于纳米颗粒的递送系统防止核酸和蛋白质降解的可行性，这使得其在给药后能够产生长期治疗效果。某些不含活性药物成分的纳米解毒剂可在有毒物质到达人体或靶细胞之前捕获或降解这些物质。这种无药物成分的解毒策略不仅避免了药物递送系统中复杂成分带来的大规模制造难题，还减轻了与生物相容性、免疫原性及其他因素相关的潜在风险。纳米解毒剂通常通过高效地捕获血液中的有害分子、将其转化为非生物可利用形式，并将其从毒性作用部位重新分配到血液区域以进行后续的代谢消除来发挥作用[16]。由于具有巨大的比表面积，纳米材料相比块体材料具有显著更高的吸附能力。这些纳米材料的中和能力通常随着粒径减小而增强；这是因为增加的比表面积提供了与有毒物质发生多重相互作用的位点。

在本综述中，我们探讨了基于脂质、聚合物、金属有机框架（MOF）和细胞膜仿生纳米材料的解毒策略，涵盖有机磷战剂、生物毒素和病毒引起的中毒。脂质基纳米颗粒可以保护核酸免受降解，促进其高效细胞摄取并在靶细胞内释放至胞质中，应用于基因治疗抗病毒治疗[17]。聚合物基纳米颗粒可提供可定制的结构和组成，以抑制来自不同来源和类型的生物毒素[18]或病毒[19]，同时还可封装药物以实现长期保护效应和靶向递送[20]。金属有机框架（MOF）基纳米颗粒具有高度多孔结构，为物理吸附和催化降解化学战剂提供了广阔的表面积和活性位点[21]。细胞膜基纳米颗粒利用毒素与细胞膜相互作用的仿生机制，使其能够充当细胞诱饵，吸收和中和毒素以实现解毒[14,22]。由于表面电荷、尺寸和表面修饰可根据需要进行灵活调节[23]，纳米解毒剂可以将多种功能整合到一个实体中，提供传统策略无法实现的复杂能力和解毒功效。我们系统梳理了决定这些纳米解毒剂解毒效力的结构特征、物理化学属性及机制基础，并对其各自的优缺点进行了批判性评估。通过整合急性中毒管理的当前临床现状，我们提炼了纳米材料干预显著改善治疗效果的典型案例，从而凸显了纳米解毒剂对现代毒理学和急诊医学的独特和关键贡献。

章节摘要

基于纳米颗粒的解毒剂类别

本综述重点关注四种主要的纳米解毒剂平台：脂质基、聚合物基、MOF基和细胞膜基纳米颗粒。

化学战剂

化学战剂（CWA），特别是沙林、梭曼和VX等有机磷（OP）神经性战剂，由于其高毒性、快速起效和易于传播的特性，对人类的身体健康和国家安全构成严重威胁。传统的解毒疗法，包括阿托品、肟类复能剂和苯二氮卓类药物，存在疗效有限、治疗窗口窄以及无法对抗中枢神经系统效应等不足[[106], [107], [108]]。这意味着这些效应

结论与展望

纳米解毒剂在对抗有机磷中毒、生物毒素和病毒感染方面展现了广泛的治疗潜力。脂质体可以非特异性地螯合药物并治疗中毒，而脂质纳米颗粒则利用其卓越的基因递送能力进行抗病毒治疗。聚合物基平台提供了高度可定制的结构，可清除生物毒素，同时作为治疗性酶和核酸药物的递送载体。MOF

CRediT作者贡献声明

Yanjie Ou：撰写——初稿。Jingyan Zhang：形式分析。Youqing Chu：数据管理。Baohong He：调查研究。Meiling Lu：调查研究。Nan Liu：监督指导。Hui Zhang：资金获取。Meng Li：验证。Yuanyuan Liu：监督指导。Zengming Wang：资源提供。Xiwei Wang：撰写——审稿与编辑。Aiping Zheng：撰写——审稿与编辑。

利益冲突声明

作者声明不存在已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本论文所报告工作的情况。

致谢

本工作由北京市自然科学基金（L2608033和L248088）以及中国博士后科学基金（2024M754295）资助。

Yanjie Ou|Jingyan Zhang|Youqing Chu|Baohong He|Meiling Lu|Nan Liu|Hui Zhang|Meng Li|Yuanyuan Liu|Zengming Wang|Xiwei Wang|Aiping Zheng

军事医学科学院，北京，100850，中国