口服小分子GLP-1RA safiglipron对比达格列净治疗2型糖尿病的Ⅲ期随机双盲活性对照试验

《Nature Medicine》：Oral small-molecule GLP-1RA safiglipron versus dapagliflozin in type 2 diabetes: a randomized, double-blind, active-comparator-controlled phase 3 trial

　　

Safiglipron是一种无需空腹或饮食限制的口服小分子胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（RA）。研究人员在OUTSTAND-2这项于中国98个中心开展的多中心、随机、双盲、双模拟、活性对照Ⅲ期试验中，将810例成人（平均糖化血红蛋白（HbA1c）8.60%，糖尿病中位病程5.0年，35.7%为女性）按1:1:1:1分配至safiglipron 30 mg（n=202）、60 mg（n=203）、90 mg（n=203）或达格列净（dapagliflozin）10 mg（n=202）治疗32周，随后为20周活性治疗延伸期。主要终点为第32周HbA1c自基线变化相对于达格列净的非劣效性估计（estimand）：safiglipron 30、60、90 mg与达格列净的治疗差分别为?0.30%（95%置信区间（CI）：?0.51至?0.09）、?0.22%（?0.44至?0.01）和?0.40%（?0.62至?0.19），三个剂量上限均低于预设0.4%非劣效界值，全部达到非劣效（均P<0.0001）。在治疗策略估计（treatment policy estimand）下，90 mg达到预设优效标准（差值?0.25%；95% CI：?0.45至?0.05；单侧P=0.0067），60 mg未达优效（P=0.0789），固定序贯检验就此停止。HbA1c达标率方面，safiglipron组HbA1c<7.0%为54.9%?63.5%对比达格列净36.5%，HbA1c≤6.5%为38.9%?48.6%对比16.1%。体重自基线平均变化为safiglipron 30 mg ?2.35%、60 mg ?3.55%、90 mg ?4.17%，达格列净?3.60%。空腹血糖、七点自我监测血糖、腰围、稳态模型评估β细胞功能（HOMA-β）、稳态模型评估胰岛素抵抗（HOMA-IR）及治疗满意度均见不同程度改善。抢救治疗使用率为0.5%?1.5%对比0%。胃肠道不良事件在safiglipron组更常见且多为轻中度；因不良事件停药者分别为4.0%、4.0%、3.9%与1.5%。Safiglipron为二甲双胍控制不佳的2型糖尿病成人提供了有效口服治疗选择。临床试验注册号：NCT06589765。

研究背景方面，全球约5.89亿成人患糖尿病，其中超90%为2型糖尿病（T2DM）。进行性β细胞功能障碍会导致血糖控制恶化，常在二甲双胍之外需要强化治疗。GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）与钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂均为首选追加治疗，机制互补且均有降糖与心肾获益。现有肽类GLP-1RA需皮下注射，口服司美格鲁肽虽非注射但需空腹并限制饮水；口服非肽类小分子GLP-1RA可避免这些限制。Orforglipron是首个获美国食品药品监督管理局批准的小分子口服GLP-1RA，但此前尚无双盲Ⅲ期试验将口服小分子GLP-1RA与SGLT2抑制剂直接比较。Safiglipron（候选国际非专利名，研发代号HRS-7535）是高口服生物利用度的口服非肽类小分子GLP-1RA，Ⅱ期研究已显示其降糖、减重及减少糖尿病肾病蛋白尿的潜力。因此，研究人员开展OUTSTAND-2，在二甲双胍单药控制不佳的T2DM成人中评价safiglipron 30、60、90 mg对比达格列净10 mg的疗效与安全性。

主要关键技术方法上，研究为中国98个中心参与的多中心、随机、双盲、双模拟、活性对照Ⅲ期试验，样本为810例18—75岁、HbA1c 7.5%—11.0%、体质指数（BMI）19.0—40.0 kg m^?2、二甲双胍稳定治疗的中国T2DM成人。采用中央交互式网络响应系统按筛查HbA1c≤8.5%或>8.5%分层区组随机为1:1:1:1。设3周单盲导入期、32周核心治疗、20周延伸及2周安全随访。疗效采用混合模型重复测量（MMRM）、广义估计方程（GEE）及多重填补；预设主要非劣效估计、治疗策略估计与效力估计三类估计框架；固定序贯检验控制家族错误率，安全性人群为至少接受一次研究药物者。

研究结果部分，试验设计与受试者中，810例随机、809例入安全人群，各组基线均衡；32周时达格列净组完成率93.1%，safiglipron组为82.3%—88.1%。主要结局中，第32周HbA1c自基线变化在主要非劣效估计下，safiglipron三组为?1.58%、?1.50%、?1.68%，达格列净为?1.28%；与达格列净差值为?0.30%、?0.22%、?0.40%，上限均低于0.4%非劣效界值。治疗策略估计下90 mg优效（P=0.0067），60 mg未优效（P=0.0789），序贯停止。次要结局中，HbA1c<7.0%达标率safiglipron组54.9%—63.5%高于达格列净36.5%，≤6.5%为38.9%—48.6%高于16.1%；空腹血糖（FPG）下降safiglipron组?2.23至?2.59 mmol L^?1，达格列净?2.00 mmol L^?1；体重百分变化safiglipron 30 mg ?2.35%、60 mg ?3.55%、90 mg ?4.17%，达格列净?3.60%，30 mg减重少于达格列净，60/90 mg与达格列净无显著差异。HOMA-β几何均数升高76.88%—98.47%对比达格列净11.52%；HOMA-IR下降16.02%—22.49%对比达格列净38.52%。七点自我监测血糖（SMBG）各餐前餐后血糖漂移降低；抢救治疗safiglipron组0.5%—1.5%、达格列净0%；腰围随体重下降；糖尿病治疗满意度问卷（DTSQs）评分各组的感知高血糖、低血糖评分均改善。安全项中，治疗期间不良事件（TEAE）发生率safiglipron 93.1%—98.0%、达格列净93.1%，胃肠事件最多且轻中度为主；严重不良事件safiglipron组4.9%—10.4%、达格列净8.9%；因TEAE停药safiglipron 3.9%—4.0%、达格列净1.5%；1例90 mg组急性心肌梗死死亡与研究药无关；1级低血糖safiglipron 6.4%—9.4%、达格列净2.5%，无严重低血糖；52周肝酶多下降，无Hy's law实验室标准病例。探索性结局中，代谢与肾脏风险标志物显示safiglipron 90 mg甘油三酯?10.4%、低密度脂蛋白（LDL）?2.7%、总胆固醇?2.4%，达格列净伴LDL及总胆固醇小幅上升；收缩压各组的下降相近；尿白蛋白肌酐比（UACR）各safiglon组较达格列净再降20.4%—24.7%。敏感性分析中，多重填补加协方差分析与主要分析一致，二维转折点分析给出非劣效首次失效的Pareto最小δ对。

讨论部分总结为，OUTSTAND-2是已知首个双盲Ⅲ期口服小分子GLP-1RA对比SGLT2抑制剂试验；三剂量safiglipron在主要非劣效估计下非劣于达格列净，90 mg在治疗策略估计下优效。支持性分析显示safiglipron以HOMA-β升高为特征，达格列净以HOMA-IR下降为特征，二者机制互补，联合治疗具生物学依据，safiglipron因无需吸收促进剂及空腹给药，利于与SGLT2抑制剂制成每日一次口服固定复方。安全谱与其他口服小分子GLP-1RA一致，胃肠事件与停药更多但多轻中度，早期胃肠事件集中提示需优化起始量或滴定；研究仅纳入中国人群、52周不足以定论心肾结局、未用持续葡萄糖监测为局限。

结论部分译为：在二甲双胍控制不佳的2型糖尿病成人中，三个剂量safiglipron在第32周HbA1c降幅上均非劣于达格列净，90 mg在治疗策略估计下满足预设优效统计学标准。支持性与探索性分析还提示β细胞功能指标及若干心脏代谢和肾脏风险标志物自基线出现有利趋势。安全性发现与其他已报口服小分子GLP-1RA大体一致。综上，结果支持safiglipron作为二甲双胍控制不佳成人2型糖尿病的一种有效口服治疗选择。