脂质蓄积产物（LAP）对中老年中国人群心脏代谢性多病的影响及白细胞中介效应：一项前瞻性队列研究证据

《Journal of the Egyptian Public Health Association》：Impact of lipid accumulation product on cardiometabolic multimorbidity and the mediating effect of leukocytes: evidence from a prospective cohort study among middle-aged and elderly chinese adults

　　

背景：心脏代谢性多病（cardiometabolic multimorbidity, CMM）在老龄化人群中构成日益严重的公共卫生负担，而体质指数（body mass index, BMI）和腰围等传统肥胖指标不能充分反映其背后的内脏脂肪和脂代谢紊乱。研究人员调查了脂质蓄积产物（lipid accumulation product, LAP）与中老年中国成人CMM发病之间的关联，并检验系统炎症是否中介该关联。

方法：研究人员分析了中国健康与养老追踪研究（China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS）2011—2020年五个波次的数据，共纳入7563名45岁及以上、基线时无心脏病、卒中和糖尿病，且具有完整LAP和白细胞（white blood cell, WBC）计数数据的参与者。CMM定义为心脏病、卒中和糖尿病中两种或以上疾病共存。采用Cox比例风险模型结合亚组分析和限制性立方样条分析评估LAP与CMM发病的关联，并通过因果中介分析评估炎症标志物（WBC计数和C反应蛋白[C-reactive protein, CRP]）的中介效应。

结果：在中位随访9.0年期间，486名参与者（6.43%）发生CMM。多变量校正后，LAP与CMM呈正相关：以10为底的LAP对数（LgLAP）每增加一个单位，风险比（hazard ratio, HR）为3.03（95%置信区间[confidence interval, CI] 2.33–3.93），且风险随LAP四分位升高而增加（第4四分位 vs. 第1四分位 HR 3.41，95% CI 2.49–4.67；P for trend < 0.001）。将LAP加入基础模型使C指数（C-index）从0.624升至0.674，并伴随综合判别改善指数（integrated discrimination improvement, IDI）和净重分类改善指数（net reclassification improvement, NRI）相应提高；同时包含LAP和WBC的模型C指数为0.677。限制性立方样条分析显示非线性正向剂量反应关系（P for non-linearity = 0.003）。该关联在正常血压参与者中强于高血压参与者（HR 4.39 vs. 2.19；P for interaction = 0.020），但在两组中均显著。中介分析中，WBC计数和对数转化CRP均显著中介该关联，分别占总效应的5.1%和8.4%。

结论：在中老年中国成人中，较高的基线LAP与CMM发病风险增加相关，由WBC计数和CRP反映的系统炎症部分中介该关联。作为一种廉价且常规可得的指标，LAP可能有助于识别CMM风险人群，尤其是在无高血压者中。临床试验注册号：不适用。

研究背景：心脏代谢性多病（CMM）指卒中、糖尿病和心血管疾病等两种或以上心脏代谢疾病共存，随着人口老龄化已成为重大公共卫生挑战。中国心血管疾病人数已达3.30亿，相关死亡自2005年以来上升48%。与单一疾病相比，CMM显著增加死亡、缩短预期寿命，并常伴随认知下降和生活质量降低。因此，早期识别风险人群十分重要，但传统指标存在局限：BMI不能区分脂肪与肌肉，腰围不能区分皮下脂肪与内脏脂肪，二者均不能充分反映CMM背后的代谢过程。血脂异常促进动脉粥样硬化和胰岛素抵抗，从而提高心血管疾病和糖尿病风险，但多数研究关注单一血脂标志物与单一疾病的关系，而非多病。脂质蓄积产物（LAP）由腰围和空腹甘油三酯计算，男性为[腰围（cm）?65]×甘油三酯（mmol/L），女性为[腰围（cm）?58]×甘油三酯（mmol/L），将内脏脂肪蓄积和脂代谢功能障碍结合为单一指标。LAP在识别代谢综合征和预测心血管疾病方面优于传统人体测量指标，与动脉硬化密切相关，并据报道中介衰弱与主要不良心脑血管事件的部分关联。由于LAP反映潜在胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗损害内皮一氧化氮合成并促进血管功能障碍，因此其机制上与心脏代谢损伤相连。然而，LAP与CMM发病的前瞻性证据仍有限。炎症是心脏代谢疾病发生的中心机制，也是脂代谢紊乱与多病之间的可能联系。内脏脂肪组织不仅是能量储存器官，也是活跃的内分泌器官；过度蓄积时释放游离脂肪酸和促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6），促进胰岛素抵抗和内皮功能障碍。这种低度炎症状态损害血糖稳态，增加2型糖尿病风险，并加速动脉粥样硬化。WBC计数和CRP等循环标志物廉价、易测且可重复，适合大规模筛查和随访。但炎症是否中介LAP与CMM的关联尚未被研究。因此，研究人员利用中国45岁及以上成人的全国前瞻性队列，评估LAP与CMM发病的关联，并量化炎症标志物（WBC计数和CRP）的中介程度。

关键技术方法：研究人员基于CHARLS 2011—2020年五轮全国前瞻性队列，纳入7563名45岁及以上、基线无心脏病、卒中和糖尿病且LAP与WBC计数完整者。CHARLS采用多阶段分层概率比例规模（PPS）抽样，覆盖28省150个县级行政单位，通过面对面访谈和计算机辅助个人访谈（CAPI）收集问卷、体格测量和实验室数据。LAP按性别公式计算，甘油三酯由mg/dL除以88.57转换为mmol/L。CMM定义为心脏病、卒中和糖尿病中至少两种共存。主要技术包括Cox比例风险模型、亚组分析、限制性立方样条（RCS）、Harrell C指数、IDI、NRI、时变受试者工作特征（ROC）曲线、因果中介分析（CMAverse）、E值及敏感性分析，统计使用R 4.3.3。

研究结果：
3.1 基线特征：按LAP四分位分组后，随着LAP升高，参与者更可能为女性、较年轻、城市居民、非饮酒或非吸烟者、肥胖，并更可能有高血压和血脂异常。较高LAP与WBC计数、血小板计数、总胆固醇和CRP水平升高相关，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）随LAP升高而降低。
3.2 LAP与心脏代谢性多病的关联：在9.0年随访期间，486名参与者（6.43%）发生CMM，其中第1四分位55名、第2四分位91名、第3四分位137名、第4四分位203名。连续分析中，LgLAP每增加一个单位（LAP增加10倍）与CMM风险显著升高相关，完全校正模型HR为3.03（95% CI 2.33–3.93）。与第1四分位相比，第2四分位风险高64%（HR 1.64，95% CI 1.17–2.30），第3四分位高140%（HR 2.40，95% CI 1.74–3.31），第4四分位高241%（HR 3.41，95% CI 2.49–4.67），线性趋势显著（P for trend < 0.001）。累积发病率曲线显示CMM风险随LAP四分位升高而分离。结论为LAP与CMM风险存在正向分级关联。
3.3 LAP对CMM的预测价值：将LAP加入基础模型后，Harrell C指数从0.624升至0.674，增加0.051（95% CI 0.034–0.068；P < 0.001），明显大于原模型加入BMI的增量0.008。包含LAP和WBC的模型C指数为0.677。9年IDI为0.010（95% CI 0.006–0.018；P < 0.001），连续NRI为0.159（95% CI 0.114–0.225；P < 0.001）。时变ROC分析显示加入LAP后9年曲线下面积（AUC）相应增加。多变量校正RCS分析表明LAP与CMM呈非线性正向关联（P for non-linearity = 0.003）；两段模型将拐点定位在LAP约74，低于该值时风险陡升。结论为LAP改善CMM预测并呈非线性剂量反应。
3.4 亚组分析：校正潜在混杂因素后，LgLAP与CMM的关联在性别、教育水平、婚姻状况、居住地、吸烟和饮酒亚组中一致，交互作用均不显著（P for interaction > 0.05）。仅高血压存在显著交互（P for interaction = 0.020）：正常血压参与者中关联更强（HR 4.39，95% CI 2.98–6.48），高血压参与者中为HR 2.19（95% CI 1.54–3.09），但两组均具统计学显著性。结论为高血压改变关联幅度，不改变方向。
3.5 中介分析：主Cox模型中，LgLAP每增加一个单位与CMM的HR为3.03（95% CI 2.33–3.93）。经WBC中介的间接效应HR为1.04（95% CI 1.01–1.06），占总效应5.1%（P = 0.016）。CRP基线高度右偏（偏度10.4），自然对数转化后亦显示显著中介效应，间接效应HR为1.06（95% CI 1.02–1.10），占总效应8.4%（P = 0.002）。排除CRP > 10 mg/L者后，log-CRP的中介效应持续存在，中介比例为13.7%（P < 0.001），提示其反映慢性低度炎症而非急性期升高。结论为WBC计数和log-CRP部分中介LAP与CMM的关联。

讨论部分总结：在这项中老年中国成人全国前瞻性队列中，较高基线LAP独立关联后续CMM发生，且部分关联通过系统炎症起作用。研究扩展了现有前瞻性证据，评估基线LAP与CMM发病关系，并检验炎症标志物的潜在中介贡献。主要发现包括：LAP与CMM呈分级关联，第2至第4四分位风险分别比第1四分位高64%、140%和241%，log转化LAP每增加一个单位对应风险高203%；加入LAP改善CMM预测，C指数由0.624升至0.674，IDI和NRI一致改善；剂量反应关系非线性但持续正向；关联在多数亚组一致，仅高血压为显著效应修饰因素，正常血压者关联更强但两组均显著；WBC计数和log-CRP分别部分中介该关联，占总效应5.1%和8.4%。该分级关联与既往纵向研究一致。随访9.0年中，CMM发病率随LAP四分位升高，分别为2.91%、4.81%、7.25%和10.74%。Zhou et al. 首次报道持续升高LAP轨迹预测更高CMM风险（HR 2.63），Yan et al. 在大型全国样本中发现持续高LAP组糖尿病风险为持续低LAP组的2.20倍。研究人员认为，本研究效应估计更大可能反映终点为CMM，因为CMM代表多种代谢疾病聚集，其与LAP关联可能比任一单一疾病更紧密。研究结果也符合LAP预测单一心脏代谢疾病的证据：在代谢结局中，LAP对非酒精性脂肪性肝病AUC超过0.8，对代谢综合征的荟萃分析AUC为0.88，优于BMI、腰围和甘油三酯-葡萄糖指数；在35,000名中国成人中，其代谢综合征AUC男性达0.901、女性达0.898。对糖尿病及其并发症，LAP联合尿糖排泄识别新诊断糖尿病的敏感性为93.6%，与早发2型糖尿病发病年龄呈反向关系，并独立预测糖尿病肾病；Wei et al. 描述其与糖尿病视网膜病变的非线性关系，拐点为LAP 63.4，低于该值风险上升。对心血管结局，Tan et al. 在开滦队列中将较高LAP与卒中和心肌梗死联系起来，ATTICA研究支持LAP作为10年心血管风险工具，LAP在代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者中对心血管事件具有中等预测价值，与其他脂质相关胰岛素抵抗标志物相当。这些关联在女性中似乎更强，可能与围绝经期代谢风险相关。比较不同研究报告的效应大小时需注意尺度不同：Tan et al. 报告的是自然对数LAP每单位风险，而本研究的HR指log₁₀ LAP每增加一个单位（即增加10倍），因此数值不可直接比较。LAP还改善风险预测，具有实用价值。加入LAP后C指数从0.624升至0.674，IDI和NRI一致改善，累积发病率曲线显示CMM风险随LAP四分位明显分离。本研究中约74的拐点接近糖尿病视网膜病变的63.4以及糖尿病前期/糖尿病的68.1阈值。关联在性别、教育、婚姻、居住地、吸烟和饮酒亚组中一致，提示广泛适用性。例外为高血压（P for interaction = 0.020）：正常血压者HR 4.39（95% CI 2.98–6.48），高血压者HR 2.19（95% CI 1.54–3.09），二者均显著。作者认为该模式有合理生理基础：高血压是主要心脏代谢危险因素和代谢综合征组分，在已患高血压者中内皮功能障碍和胰岛素抵抗已经建立，因此LAP提供的额外代谢风险信息可能较少；而在正常血压者中，LAP可在血压升高前提示内脏脂肪过多和脂质调节异常，以及伴随的胰岛素抵抗、低度炎症和血脂异常，识别先于明显疾病的隐匿风险。这支持在表观健康人群中进行LAP筛查，并将重点从治疗转向预防。本研究关键贡献是发现系统炎症部分中介LAP–CMM关联。经WBC计数的间接效应HR为1.04（95% CI 1.01–1.06），占总效应5.1%（P = 0.016），包含LAP和WBC的模型C指数为0.677；与基础模型相比，9年IDI为0.010（95% CI 0.006–0.018），NRI为0.159（95% CI 0.114–0.225）（均P < 0.001）。该结果生物学上合理。LAP反映内脏肥胖，而内脏脂肪组织具有代谢活性：在脂质过度蓄积下，脂肪细胞肥大和局部缺氧触发炎症级联反应，脂肪组织巨噬细胞向促炎表型转化，循环白细胞被募集至血管壁，活化的中性粒细胞和单核细胞释放介质，损害内皮功能、氧化低密度脂蛋白并干扰胰岛素信号，促进动脉粥样硬化和胰岛素抵抗。CRP在解决极端右偏后中介该关联。初始分析中CRP似乎不中介，但这是伪影：少数极高基线值反映急性期反应，扭曲线性中介模型。自然对数转化后，并在敏感性分析中排除CRP > 10 mg/L者后，log-CRP显示与WBC相似的中介效应。细胞标志物（WBC）和体液标志物（CRP）一致，加强了解释：慢性低度炎症是连接内脏脂质蓄积与CMM的真实但部分通路，而孤立CRP急性期升高不反映该慢性过程。研究局限性包括：CHARLS仅提供总WBC计数，无法检查可能更特异中介关联的差分计数（中性粒细胞、淋巴细胞），总WBC中介比例适中应据此理解；LAP、WBC和CRP均仅在基线测量一次，单次测量受个体内变异影响，产生的非差异性错分可能使中介效应偏向零，真实中介可能略强于估计；饮食、体力活动以及降压、降糖和降脂药物使用数据不可得，不能排除残余混杂，但E值表明未测量混杂因素需与LAP和CMM均以至少4.09的HR相关才能完全解释该关联，这对这类因素而言过强而不合理；心脏病基于自报医生诊断并作为单一复合条件处理，可能引入错分；LAP公式及其性别特异常数源于西方人群，尽管敏感性分析（中国特异腰围阈值、性别内标准化和性别分层模型）支持关联稳健性，绝对切点及对其他年龄组和种族的推广仍需谨慎。需要大型、多民族、具重复测量、白细胞亚群和多组学数据的队列来确认和扩展这些发现。

研究结论翻译：在这项大型前瞻性队列中，较高的LAP与CMM发病风险呈非线性、正向独立相关，并改善CMM预测模型的判别能力。由WBC计数和CRP反映的系统炎症部分中介该关联，为LAP与CMM之间的机制提供了见解。这些发现支持LAP作为心脏代谢性多病风险评估的可及工具，并可能为慢性病预防工作提供信息。