阿魏酸介导的硒纳米颗粒通过调节氧化应激、SIRT1/HMGB1/TLR4信号通路、内质网应激及细胞凋亡，减轻2型糖尿病大鼠奥沙利铂诱导的肾损伤

《Tissue and Cell》：Ferulic Acid-Mediated Selenium Nanoparticles Attenuate Oxaliplatin-Induced Renal Injury in Type 2 Diabetic Rats via Modulation of Oxidative Stress, SIRT1/HMGB1/TLR4 Signaling, Endoplasmic Reticulum Stress, and Apoptosis

- 没食子酸-富硒纳米颗粒（FA-SeNPs）显著减轻了糖尿病大鼠的奥沙利铂诱导的肾损伤。
- FA-SeNPs恢复了肾脏抗氧化防御能力，并激活了Nrf2/HO-1信号通路。
- 治疗抑制了HMGB1/TLR4相关炎症，同时恢复了SIRT1。
- FA-SeNPs减少了Bax/caspase-3的激活，并增强了抗凋亡蛋白Bcl-2。
- 通过下调GRP78、PERK、IRE1和ATF6，内质网应激得到缓解。
- FA-SeNPs保留了肾脏的组织结构，并恢复了Nrf2的免疫反应性。

## 引言

糖尿病（DM）是一种由胰岛素分泌和/或作用不足导致的慢性高血糖慢性病。最常见的类型是2型糖尿病（T2DM），通常与胰岛素抵抗（IR）、血脂异常、血管功能障碍和慢性低度炎症相关（Accili等，2025；Davies等，2026）。慢性高血糖是糖基化反应加剧、线粒体功能障碍和活性氧（ROS）产生增加的前驱因素，进而导致各种并发症（Chen等，2025；Hussain，2025）。这些代谢紊乱对肾脏尤其有害（Zha等，2025）。在糖尿病肾损伤中，肾小球和肾小管受损，滤过功能丧失，并伴有炎症和纤维化重塑。氧化应激（OS）、内质网（ER）应激、脂质过氧化和细胞凋亡在此过程中发挥重要作用（Miguel等，2025）。

从分子角度来看，糖尿病可能对SIRT1（SIRT1）和Nrf2/HO-1等固有保护机制产生不利影响，同时促进HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路的激活（ALSuhaymi等，2025）。这种失衡增加了IL-6和COX-2等炎症介质的水平。证据表明，糖尿病肾脏病（DKD）患者循环和尿液中HMGB1浓度升高，且HMGB1水平与KIM-1浓度、肾功能及疾病进展之间存在相关性，从而支持了这一通路在临床上的相关性（Hadinata等，2025）。

化疗药物中最突出的家族包括烷化剂、抗代谢药、蒽环类药物、拓扑异构酶抑制剂、微管靶向药物、铂类化合物、靶向治疗药物和免疫治疗药物（Quintero-Rincón等，2025；Song等，2025）。尽管化疗在提高癌症生存率方面取得了巨大进步，但其副作用往往对非癌组织产生不利影响，降低了化疗的临床价值（Zhu等，2025）。奥沙利铂是一种第三代铂类药物，广泛应用于结直肠癌和其他胃肠道恶性肿瘤（Vázquez-Revuelta等，2025）。其抗肿瘤活性主要归因于铂-DNA加合物形成、抑制DNA复制和诱导肿瘤细胞死亡（Meng，2025）。奥沙利铂的肾毒性不如顺铂严重，但反复暴露可使易感人群出现具有临床意义的肾损伤（Chetia等，2026a）。

奥沙利铂的肾毒性与ROS的产生、抗氧化剂的耗竭、炎症、内质网损伤以及线粒体凋亡相关。长期氧化应激可能导致脂质过氧化增加和GSH、SOD、CAT及GPx防御能力降低（Mashayekhi-Sardoo等，2025）。然而，奥沙利铂还可能通过激活GRP78以及PERK、IRE1和ATF6分支触发NF-κB依赖性炎症信号和非折叠蛋白反应。内质网应激随后与线粒体凋亡相互作用，降低Bcl-2表达并增强Bax和caspase-3（Famurewa等，2025）。

T2DM与癌症的共存代表了一个重要的治疗挑战。化疗开始前，糖尿病肾脏可能已经表现出抗氧化能力受损、内皮功能障碍、炎症和功能储备降低（Drago?等，2025）。因此，奥沙利铂的暴露很可能通过氧化损伤、炎症损伤、内质网应激损伤和凋亡损伤的互补通路加重已有的肾损伤（Bhandare，2026）。这种相互作用在人类健康中可能具有重要性，因为肾功能变化可能影响药物的排泄，导致体内药物水平升高，延迟治疗并影响治疗效果。糖尿病患者、高血压患者和慢性肾脏病患者可能尤其易感。然而，目前尚无已知的特定辅助治疗方法来保护糖尿病肾脏免受奥沙利铂的毒性影响（Hustrini等，2025；Yirga等，2025）。

天然产物因其多靶点保护特性而受到认可（A. M. M. Ibrahim等，2026）。表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、芦丁和槲皮素是多酚类化合物，可调节氧化应激、炎症、糖基化和代谢功能障碍（Ashour等，2025；Elyan等，2026；Sayed等，2026）。阿魏酸（FA）是一种天然羟基肉桂酸，存在于谷物、水果、蔬菜和药用植物中（Jacobo-Velázquez，2025）。它具有酚类结构，可直接清除自由基并中断脂质过氧化反应（Kumar等，2025）。阿魏酸还可调节内源性抗氧化剂水平、激活Nrf2/HO-1通路、抑制NF-κB介导的炎症、稳定线粒体并减少凋亡（Liu等，2025）。

硒是一种微量元素，是硒蛋白（包括硫氧还蛋白还原酶和谷胱甘肽过氧化物酶）的组成部分。这些酶分解H2O2和脂质氢过氧化物，有助于维持细胞内的氧化还原平衡。亚硒酸钠也是合成硒酶所需的硒源，但其治疗指数相对较窄，高浓度可能具有促氧化作用。最近的实验数据表明，亚硒酸钠能够通过Nrf2相关信号通路改善肾功能，降低血清胱抑素C、KIM-1、NGAL、炎症标志物、氧化应激和组织病理学损伤水平（Alam-ElDein等，2026a；Sayed等，2026）。

通过纳米技术，治疗化合物可以变得更稳定、更易递送、与细胞的相互作用更密切且活性更高。硒纳米颗粒（SeNPs）因其与可溶性硒盐相比具有不同的物理化学行为而尤其具有前景（A. M. M. Ibrahim等，2026）。植物是环境友好型化合物的来源，可用于将亚硒酸盐还原为单质硒并产生稳定的植物化学物质表面涂层（Elmazar等，2026）。因此，阿魏酸介导的SeNPs可同时表现出阿魏酸的自由基清除和信号调节活性以及硒依赖性抗氧化活性（Chahardoli和Mostafaei，2026）。

据此，本研究旨在探讨阿魏酸介导的硒纳米颗粒（FA-SeNPs）对T2DM大鼠奥沙利铂诱导的肾毒性的治疗效果，并将其活性与游离阿魏酸和亚硒酸钠进行比较。评估了肾功能、氧化应激、炎症、SIRT1/HMGB1/TLR4信号、内质网应激转录物、凋亡、组织病理学和Nrf2免疫组化表达，以阐明其潜在的肾保护机制。

## 章节摘要

### 化学品

阿魏酸（CAS No. 537-98-4）和亚硒酸钠（CAS No. 10102-18-8）购自Sigma-Aldrich公司（美国密苏里州圣路易斯）。

### 阿魏酸介导的硒纳米颗粒的制备

阿魏酸介导的硒纳米颗粒（FA-SeNPs）采用基于先前报道方法并略作修改的绿色化学还原方法合成。简要来说，配制亚硒酸钠水溶液（Na?SeO?；5.78 mM，100 mL），并使用磁力搅拌器持续搅拌。将新鲜配制的阿魏酸溶液（2.02 mg/mL溶于...

### 粒径（DLS）

FA-SeNPs的平均Z平均水合动力学直径（HydD）及其PDI通过动态光散射测定，分别为49.5 nm和0.341。强度分布显示在约52.3 nm处有一个单一主峰，占检测强度的100%，表明存在具有相对狭窄粒径分布的纳米级颗粒（图1A）。

### Zeta电位

FA-SeNPs的Zeta电位为强负值，为?62.9 mV，主要分布中心为?53.1 mV。负值...

### 讨论

在本研究中，评估了FA-SeNPs减轻T2DM与奥沙利铂同时诱导的代谢应激所致肾损伤的能力。这些发现揭示，糖尿病肾功能不全被奥沙利铂显著加重，表现为肾功能参数恶化、脂质过氧化增加、内源性抗氧化剂减少、炎症和损伤相关信号增加、线粒体凋亡增加以及...

### 结论

奥沙利铂通过氧化应激、炎症、SIRT1/HMGB1/TLR4失调、内质网应激和凋亡显著加重糖尿病相关肾损伤。阿魏酸和Na?SeO?提供了部分保护，而FA-SeNPs产生了最强的整体肾保护效果，通过恢复抗氧化防御和Nrf2/HO-1信号通路、抑制炎症和凋亡通路、减少内质网应激相关基因表达实现。这些分子改善还得到了...

### 作者贡献

A.S.A.、E.F.、F.G.E.、M.A.、E.A.、N.A.M.、K.M.A.-E.和M.H.A.G.参与了研究的构思和设计。A.S.A.、E.F.、F.G.E.、M.A.、E.A.和N.A.M.参与了方法论、调查和数据收集。K.M.A.-E.和M.H.A.G.参与了监督、验证、数据解释和项目管理。所有作者都参与了形式分析、稿件撰写、批判性修订以及最终版本稿件的批准。

### 未引用参考文献

（Du等，2026；Ibrahim等，2026）

### 资金

作者感谢卡里姆哈立德大学科学研究与研究生事务处通过大型研究项目（资助号RGP2/291/47）对本研究提供的资金支持。此外，本研究还获得了努拉宾特阿卜杜勒拉赫曼公主大学研究者支持项目（项目编号PNURSP2026R736）的资金支持，地点为沙特阿拉伯利雅得。

### CRediT作者贡献声明

Fahmy Gad Elsaid：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，概念构思。
Eman Fayad：撰写——审阅与编辑，监督，软件，概念构思。
Amirah S. Alahmari：撰写——初稿，概念构思。
Eman Alshehri：撰写——初稿，资源，方法论，资金获取，概念构思。
Maha Alsunbul：撰写——初稿，软件，资源，数据整理。
Nievin Ahmed Mahran：撰写——初稿，验证，监督，

### 生成式AI及AI辅助技术在写作过程中的声明

在准备本作品过程中，作者使用了PaperPal检查语法错误。在使用该工具/服务后，作者已根据需要审阅和编辑了内容，并对已发表文章的完整内容承担全部责任。

### 利益冲突声明

作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。

### 致谢

作者感谢卡里姆哈立德大学科学研究与研究生事务处通过大型研究项目（资助号RGP2/291/47）对本研究提供的资金支持。作者还感谢努拉宾特阿卜杜勒拉赫曼公主大学研究者支持项目（项目编号PNURSP2026R736）提供的资金支持，地点为沙特阿拉伯利雅得。

### 临床试验编号

不适用。

### 机构审查委员会声明

动物实验方案获得了伦理...

Amirah S. Alahmari | Eman Fayad | Fahmy Gad Elsaid | Maha Alsunbul | Eman Alshehri | Nievin Ahmed Mahran | Khaled M. Alam-ElDein | Mohamed H.A. Gadelmawla