《Tissue and Cell》：Astragaloside IV Inhibits the p53/p-Drp1 Axis to Improve Mitochondrial Integrity and Reduce Apoptosis in Dorsal Root Ganglion Neurons Following Oxaliplatin Induction
编辑推荐：
•AS-IV可改善奥沙利铂诱导的DRG神经元损伤。•AS-IV通过抑制p53/p-Drp1信号通路在OIPN中发挥神经保护作用。•AS-IV可纠正OIPN中的线粒体功能障碍和能量代谢紊乱。•AS-IV可改善OIPN大鼠的机械性痛觉过敏和热痛觉超敏。•AS-IV通过p53/p-
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AS-IV可改善奥沙利铂诱导的DRG神经元损伤。
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AS-IV通过抑制p53/p-Drp1信号通路在OIPN中发挥神经保护作用。
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AS-IV可纠正OIPN中的线粒体功能障碍和能量代谢紊乱。
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AS-IV可改善OIPN大鼠的机械性痛觉过敏和热痛觉超敏。
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AS-IV通过p53/p-Drp1/线粒体轴拮抗OIPN。
引言
奥沙利铂（OHP）是一种铂类化疗药物，常用于结直肠癌、胃癌和胰腺癌的治疗（Kawashiri等，2021）。然而，使用OHP可能导致周围神经病变（PN），即奥沙利铂诱导的周围神经病变（OIPN）（Wei等，2021）。目前尚无针对OIPN的预防性药物，尽管度洛西汀被列为推荐用药，但其副作用存在争议（Kang等，2021）。应对这些挑战需要开发能够靶向OIPN病理机制的创新治疗策略。
线粒体功能障碍在各种化疗诱导的神经病变中起着关键作用，越来越多的研究表明它可能是OIPN的核心病理机制之一（Doyle和Salvemini，2021；Trecarichi和Flatters，2019）。线粒体通过分裂和融合维持其功能，以适应高代谢需求（Adebayo等，2021）。然而，OHP暴露会导致活性氧（ROS）产生增加、线粒体应激以及胞质钙浓度改变，严重损害或破坏线粒体功能（Leo等，2020）。动力蛋白相关蛋白1（DRP1）是一种存在于胞质中的GTP酶，可易位至线粒体外膜以促进线粒体分裂（Tabara等，2025）。Drp1第616位丝氨酸磷酸化（p-Drp1(Ser616)）是激活Drp1并促进线粒体分裂的关键上游事件（Hu等，2017）。肿瘤抑制蛋白p53在化疗应激下被激活（Hernandez Borrero和El-Deiry，2021）。它不仅通过转录依赖性和非转录依赖性机制调控细胞凋亡（Hao等，2023），还通过直接或间接调控Drp1磷酸化来调节线粒体动力学（Kim等，2020；Phan等，2022）。因此，p53/p-Drp1轴被认为是连接化疗诱导损伤与神经元线粒体完整性破坏的潜在信号通路。
黄芪桂枝五物汤是一种传统中药复方，已被证实对化疗诱导的PN具有疗效（Yang等，2025；Z. Zhang等，2023）。黄芪甲苷IV（AS-IV）是黄芪桂枝五物汤的主要活性成分，以其多种生物学效应而著称，如减轻氧化应激、清除ROS以及调节线粒体基因突变（Liang等，2023）。AS-IV给药在糖尿病PN中显示出抗氧化、抗炎和促进细胞修复等健康效应（Tang等，2024）。此外，AS-IV对DRG神经元中线粒体依赖性凋亡的保护作用可能与p53通路有关（Ben等，2021）。然而，在OIPN领域，特别是关于DRG神经元方面，AS-IV是否通过靶向p53发挥其效应仍是一个未被探索的研究领域。
基于上述背景，本文提出一个新假说：AS-IV可能通过干预p53/p-Drp1轴，抑制OHP诱导的DRG神经元中过度的线粒体分裂，从而维持线粒体完整性，最终抵抗神经元凋亡。本研究不仅为阐明OHP神经毒性的新机制提供了证据，也为将AS-IV开发为防治化疗诱导PN的候选药物提供了强有力的临床前支持。
各章节摘要
细胞培养与处理
大鼠背根神经节（DRG）神经元（普诺赛，武汉，中国，CP-R126）在含有优化的神经营养因子和生长因子的培养基（CM-R126）中进行培养，以确保有效维持神经元存活和功能。
为进行OHP浓度筛选，分别用6.25 μM、12.5 μM、25 μM、50 μM和100 μM OHP处理DRG神经元24小时。正常培养的DRG神经元作为对照组。
为进行AS-IV浓度筛选，正常培养的DRG神经元作为对照组
AS-IV减轻OHP诱导的DRG凋亡和细胞毒性
为建立OHP诱导的DRG神经元损伤模型，首先采用CCK-8法评估不同OHP浓度（0、6.25、12.5、25、50、100 μM）处理24小时后对细胞活力的影响。OHP以浓度依赖方式显著降低DRG神经元存活率（图1A）。与对照组（0 μM）相比，50 μM OHP处理将细胞存活率降至约50%，该浓度被选为诱导细胞损伤的模型浓度
讨论
OIPN作为癌症治疗的严重且可能持续的副作用，影响着大多数接受OHP治疗的患者，主要表现为肢体对冷敏感的感知症状和神经病理性疼痛（Kang等，2021）。AS-IV是黄芪桂枝五物汤的主要化合物，因其抗氧化、抗炎和抗凋亡特性而具有显著的药理作用（J. Zhang等，2020）。本研究系统阐明了AS-IV在OIPN中的保护作用
资助
本研究得到淮安市自然科学基金项目（HAB2024033）的资助。
CRediT作者贡献声明
吴林隆：验证、监督、资源、项目管理、形式化分析。沈慧云：可视化、软件、项目管理、方法论、调查。马俊：撰写——初稿、方法论、调查、形式化分析、概念化。张红英：可视化、监督、项目管理、方法论、形式化分析。胡莹：撰写——审阅与编辑、验证、软件、形式化分析、概念化。陈爱菲：可视化，
马俊|张红英|吴林隆|沈慧云|陈爱菲|吴爱平|胡莹
