血浆蛋白质组学图谱构建揭示 CKM 综合征疾病进展相关内质网应激分子标志物

《Scientific Reports》：Plasma proteomics identifies an endoplasmic reticulum stress-associated molecular signature across cardiovascular-kidney-metabolic syndrome stages

摘要

心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征是一种由相互关联的炎症、纤维化和代谢机制驱动的临床综合征，尽管其疾病进展背后的分子通路仍不明确。在这项探索性研究中，我们使用SomaScan v5.0平台（检测3011种分析物）对47名CKM患者进行了无偏的高通量血浆蛋白质组学分析。通过比较不同CKM阶段的蛋白质表达差异及临床蛋白质组学关联，我们识别出与疾病进展相关的分子特征。共有327种蛋白质在未经校正的情况下表现出与疾病阶段相关的差异（p<0.05），其中147种蛋白质从第1阶段到第3+4阶段呈现逐渐增加的趋势，60种蛋白质则呈现逐渐减少的趋势；但在FDR校正后，这些差异均不再显著。与内质网（ER）应激、炎症和纤维化相关的蛋白质在CKM病情进展过程中变得越来越明显。其中，BRD4蛋白的表达逐渐增加，而循环中的klotho蛋白表达逐渐下降。CREB3L1蛋白成为最强的临床蛋白质组学关联因子，其与肿瘤坏死因子-α（Spearman r=0.77，FDR<0.001）和估计的肾小球滤过率（r=-0.72，FDR<0.001）均存在显著关联。本研究首次构建了涵盖CKM不同严重程度的血浆蛋白质组学图谱，并发现了一个与疾病进展相关的内质网应激相关分子标志物。CREB3L1、BRD4和klotho蛋白的协同变化支持了内质网应激相关通路促进CKM进展的假说，并为进一步验证这些蛋白质作为生物标志物和治疗靶点提供了依据。