索他列净通过抑制内质网应激相关凋亡与纤维化通路减轻二尖瓣反流所致心力衰竭的心脏重塑

《Scientific Reports》：Sotagliflozin improves cardiac remodeling and is associated with reduced ER stress–related apoptosis and fibrosis in a rat model of mitral regurgitation

摘要

索他列净（SOTA）是一种双重钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2（SGLT1/2）抑制剂，可减少心力衰竭患者的心脏不良事件；然而，其在容量超负荷所致心力衰竭中的心脏保护机制仍未完全阐明。我们假设SOTA通过抑制内质网应激（ERS）相关的细胞凋亡和纤维化重塑，减轻二尖瓣反流（MR）导致的不利心脏重塑和功能不全。通过二尖瓣瓣叶穿孔术在雄性Sprague-Dawley大鼠中诱导慢性MR。术后四周，将MR大鼠随机分配为接受SOTA（30 mg/kg/天，口服灌胃）或溶剂处理六周。通过超声心动图评估心脏几何形态和功能，采用TUNEL染色、组织学染色、Western blot及实时RT-PCR评估心肌细胞凋亡、纤维化及分子信号通路。MR导致进行性心腔扩张、收缩功能受损、心肌细胞肥厚与凋亡及心肌纤维化。SOTA治疗可减轻左心室重塑，减少左心房扩大，恢复射血分数，降低心肌细胞凋亡，并减少心肌纤维化。SOTA治疗与较低的心肌SGLT1/SGLT2蛋白比率及ERS相关凋亡通路的转录激活降低相关，包括PERK-eIF2α-ATF4、IRE1-TRAF2及CHOP相关信号通路，伴随促纤维化基因表达下降。这些发现提示SOTA可能通过减弱ERS相关的凋亡与纤维化信号通路，减轻MR所致心力衰竭的心脏功能障碍和不良重塑。本研究支持双重SGLT1/SGLT2抑制在慢性容量超负荷治疗中的相关性。