ReNODE-Ferro整合三个转录组数据集，通过神经ODE与强化学习重构牙周炎与冠心病共享的铁死亡-代谢消解失败轨迹，确立铁死亡易损性为两病耦合的核心分子轴线并识别抗氧化修复与线粒体质量控制为通用干预策略

《Scientific Reports》：Reinforcement learning–coupled neural ode modelling reveals ferroptotic resolution failure as a shared dynamical axis linking periodontitis and coronary atherogenesis

　　牙周炎与冠心病（CHD）之间具有流行病学依据的关联，其背后的分子轴线在机制和系统层面的分辨率下仍未被界定。经典的比较转录组学能够捕获相关性基因列表，但无法重构方向性疾病状态动态或定位炎症消解失败所发生的疾病状态序列位置。ReNODE-Ferro 方法通过三个公共批量转录组数据集（GSE16134，牙周炎，n = 310；GSE28829，分期冠心病，n = 29；GSE100927，冠心病斑块，n = 104）进行整合，采用一个由九个模块构成的经生物学筛选的特征空间（123个基因）、一个全连接潜在编码器、一个神经常微分方程（潜在维度 = 12）来学习跨越六个生物学定义状态（S0–S5）的连续疾病状态动态，并采用基于模型的强化学习（RL）控制器在潜在空间中识别最优生物学干预策略。在所有三个数据集中，有24个基因呈现一致失调（FDR < 0.05）。跨疾病倍数变化一致性具有显著性（Spearman r = 0.473，p = 3.29 × 10??，牙周炎与分期冠心病对比）。铁死亡易损性与冠状耦合共变，r = 0.830（p = 3.89 × 10?11?）。神经ODE临界点分析将 S2→S3 从代谢应激到铁死亡预适应的转变识别为具有最高模型速度的转变，然而在留出验证方案下，速度曲线较为平坦，最大不稳定点位置在自举重采样中波动。S2 是对单步干预最不响应的状态（3.7%），但其仅包含六个样本，且在重采样中为最不稳定簇。RL策略优化将抗氧化修复、线粒体质量控制增强和促消解放大识别为通用干预三要素（平均奖励提升 = 0.583）。修订过程中新增的稳健性分析为这些发现提供了支撑并界定了其范围。组织来源在九个模块空间中未解释可测量的方差（PERMANOVA R2 < 0.001，p = 1.00），而疾病状态解释了14.0%的方差（p < 1 × 10??），且铁死亡易损性—冠状耦合关联在校正估计细胞组成（ρ = 0.764）以及每个队列单独分析中（ρ = 0.77–0.89）均持续存在。独立的扩散拟时间排序复现了状态序列（ρ = 0.872），并将 S2 置于 S3 之前（p = 2.4 × 10?1?），留一队列外的重新推导在所有三个折中恢复了相同结构。相对于5000个大小匹配随机基因面板，经筛选的特征空间具有显著信息性（经验 p = 2.0 × 10??），但未经筛选的转录组全范围分析表明铁死亡轴是若干一致程序之一而非唯一占主导者。牙周炎与冠状动脉粥样硬化共享一条保守的铁死亡—代谢消解失败轨迹。ReNODE-Ferro 提供了该连续谱中经机制论证且可干预执行的图谱，确立了铁死亡易损性作为该共享程序的主体且耦合异常紧密的分子轴线。由于所有三个队列均为横断面，所重构的轨迹是统计排序而非已证实的时间或因果序列。