《Nutrients》：Nutrition, Circadian Regulation, and the Gut–Melatonin–Visceral Adipose Tissue Axis: An Integrative Narrative Review
编辑推荐：
内脏脂肪组织（visceral adipose tissue, VAT）功能障碍是肥胖相关代谢紊乱（包括胰岛素抵抗、代谢综合征、心血管疾病及慢性低度炎症）的主要决定因素。越来越多的证据表明，VAT功能受营养、昼夜节律、肠道褪黑素分泌及肠道菌群之间复杂相互作用的
内脏脂肪组织（visceral adipose tissue, VAT）功能障碍是肥胖相关代谢紊乱（包括胰岛素抵抗、代谢综合征、心血管疾病及慢性低度炎症）的主要决定因素。越来越多的证据表明，VAT功能受营养、昼夜节律、肠道褪黑素分泌及肠道菌群之间复杂相互作用的调控，而非孤立的代谢通路所支配。胃肠道是膳食暴露、微生物活动、免疫信号与宿主代谢调控之间的重要界面。褪黑素是该网络中的潜在组分，因其参与昼夜节律调控，且已在胃肠道组织中检出，同时实验研究提示肠道褪黑素信号可能参与肠道微生物及代谢过程的交互作用。然而，肠道褪黑素的细胞来源、定量贡献、局部动态变化及其生理学意义，尤其在人类中，尚未完全明确。本叙述性综述整合了关于营养、昼夜节律调控、肠道褪黑素、肠道菌群与内脏脂肪组织之间相互作用的现有证据。本文并非提出一条经过验证的因果通路，而是引入肠道–褪黑素–内脏脂肪组织轴（Gut–Melatonin–VAT Axis）作为一个整合性的、产生假说的概念框架，用于组织已确立的相互作用以及有待进一步实验验证的候选机制。特别关注膳食组成、进餐时间、微生物节律性、肠道信号、免疫调控与VAT功能障碍之间的双向关系。该框架可为营养学、时间营养学（chrononutrition）、靶向肠道菌群及褪黑素相关干预措施提供可检验假说的生成基础，同时需认识到目前尚缺乏直接的人类证据来验证完整通路。
1. 引言
肥胖是全球最重要的公共卫生挑战之一，与心血管疾病、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病及多种癌症风险增加密切相关。然而，肥胖的代谢后果不仅取决于总体脂肪量，还取决于脂肪组织的分布。在不同脂肪组织库中，内脏脂肪组织（visceral adipose tissue, VAT）因其与胰岛素抵抗、慢性炎症及心脏代谢风险的强关联而被认为危害尤为显著。VAT在解剖位置、内分泌活性、血管化程度及炎症谱方面均不同于皮下脂肪组织。VAT过度蓄积促进脂肪细胞肥大、免疫细胞浸润以及脂肪因子和炎症介质的失调性分泌。近年微生物组研究已确定肠道菌群是脂肪组织生物学的重要调控因子。肠道菌群参与消化、能量获取、免疫调控及肠道屏障完整性的维持。越来越多的证据表明，微生物失调通过代谢性内毒素血症、免疫激活、微生物代谢产物及神经内分泌信号等多种相互关联的机制促进VAT扩张和功能障碍。肠道菌群并非代谢静止，而是表现出显著的昼夜节律性，其组成和活性随光–暗周期变化。高脂喂养可减弱肠道微生物组的昼夜动态，而限时进食可部分恢复这些微生物节律。昼夜节律紊乱也可能改变肠道菌群的组成和时间组织，可能促进宿主代谢稳态紊乱。重要的是，昼夜节律系统与肠道菌群之间的关系似乎是双向的。在此框架内，褪黑素已成为昼夜节律调控与肠道菌群相互作用的潜在介导因子。褪黑素已在胃肠道组织中被检出，实验研究提供了与局部肠道合成或调控相符的证据。然而，该松果体外褪黑素池的生物学意义仍未完全明确。实验研究表明褪黑素给药可影响肠道微生物组成和节律性，并可减轻动物模型中的代谢紊乱。然而，这些观察并不能确立肠道来源的褪黑素是这些效应的必然介导因子。其他通路，包括微生物代谢产物、短链脂肪酸、胆汁酸信号、AMPK、去乙酰化酶及免疫介导机制，可能独立或平行运作。因此，本综述将肠道褪黑素视为肠道–微生物–代谢网络中的候选组分，而非已正式确立的因果介导因子。据此，本文提出肠道–褪黑素–VAT轴作为一个整合性的、产生假说的概念框架。该框架的新颖之处不在于发现连接营养、昼夜节律生物学、肠道菌群或脂肪组织的单个通路，而在于整合这些部分重叠的通路，并将肠道褪黑素置于连接营养和昼夜节律线索与肠道、免疫、微生物及内脏脂肪组织反应的若干候选信号机制之中。
2. 材料与方法
本文设计为叙述性综述，整合营养、昼夜节律调控、肠道褪黑素、肠道菌群与VAT之间相互作用的现有证据。文献检索在PubMed/MEDLINE、Scopus和Google Scholar中进行，截至2026年8月。检索策略结合了与所提出框架主要组分相关的术语。检索主要集中于英文文献，特别关注近期文献。早期里程碑式研究在提供与昼夜节律调控、褪黑素信号、外周时钟的营养调控、肠道菌群或VAT生物学相关的基础机制或概念证据时予以保留。由于本文为叙述性综述，检索并非旨在构成系统综述或正式荟萃分析，未进行定量偏倚风险评估。研究在涉及既定相关领域时被视为相关。动物模型和细胞培养实验研究在提供与所提出轴相关的机制证据时纳入。人类观察性研究和临床试验特别用于考虑有关睡眠时型、进餐时间、膳食干预、间歇性禁食、限时进食、靶向肠道菌群干预及代谢结局的证据。对每篇相关文献提取研究设计、实验模型或人群、膳食或代谢暴露、昼夜节律或褪黑素相关机制、微生物组相关发现、微生物代谢产物、肠道屏障功能、脂肪组织结局及全身代谢效应等信息。证据按实验水平明确分类，包括人类观察性证据、人类干预研究、动物/临床前研究及体外或机制研究。
3. 昼夜节律、褪黑素、肠道菌群与VAT
肠道菌群表现出受摄食行为、睡眠模式和宿主昼夜节律调控影响的昼夜振荡。这些节律的紊乱可能改变微生物组成和代谢功能。实验研究进一步提示褪黑素信号可能有助于维持肠道微生物节律性，而褪黑素给药可部分恢复由昼夜节律或代谢紊乱诱导的微生物改变。胃肠道是褪黑素生物学的重要松果体外位点。肠道褪黑素在结构上与松果体褪黑素相同，但可能主要发挥局部或旁分泌效应。胃肠道中存在大量褪黑素不应自动被解释为肠道产生是循环褪黑素的主要来源的证据。动物模型研究已证明肠道褪黑素分泌与炎症性肠病中炎症减轻之间存在正相关。褪黑素补充可纠正小鼠不健康饮食相关的风险，并部分恢复肠道微生物组成和多样性。生物钟代谢调控的另一个重要元素是通过所谓营养传感器——去乙酰化酶1（SIRT1）、AMPK和PGC1α评估细胞能量状态。SIRT1是一种NAD+依赖性去乙酰化酶，在营养剥夺时被激活。VAT是昼夜节律和代谢调控的主要外周靶点之一。实验证据表明昼夜节律紊乱和褪黑素信号受损促进VAT内脂肪细胞肥大、线粒体功能障碍和慢性低度炎症。
3.1 褪黑素作为影响代谢的激素
褪黑素通过两种高亲和力G蛋白偶联受体MT1和MT2发挥其许多生理效应。两种受体均在人类白色和棕色脂肪组织中表达，表明脂肪组织是褪黑素信号的直接靶点。实验研究表明褪黑素可调节脂肪细胞代谢。近期实验证明褪黑素以时间依赖方式调节胰岛素信号，在傍晚时内脏脂肪组织中观察到胰岛素敏感性降低。MT2褪黑素受体基因多态性的临床意义已得到确认。SNP变异rs10830963（C/G）与空腹血糖升高和2型糖尿病风险增加相关。褪黑素还与SIRT1、SIRT3和SIRT6信号通路蛋白广泛交互。褪黑素通过SIRT1介导的Nrf2激活可能对肥胖诱导的心脏重塑发挥保护作用。褪黑素在肥胖控制中的重要性已被广泛接受，但其机制尚未完全阐明。动物模型实验研究表明，慢性口服褪黑素给药刺激脂肪组织褐变。另一项体外研究表明褪黑素具有抑制白色脂肪形成的能力。临床观察显示，肥胖女性以每日6 mg剂量补充褪黑素40天可显著改善葡萄糖耐量和脂肪因子分泌谱。
3.2 肠道–褪黑素–VAT轴的膳食调控
膳食组成不仅通过能量平衡影响VAT，还通过调节决定脂肪细胞功能的内分泌和免疫代谢通路。与松果体褪黑素不同，胃肠道褪黑素的产生可能与食物摄入和营养相关信号有关。肠嗜铬细胞有助于胃肠道褪黑素合成，其与色氨酸–血清素通路相关。地中海饮食与降低的系统性炎症、改善的肠道菌群组成和增强的昼夜节律代谢调控相关。相反，富含饱和脂肪、精制碳水化合物和超加工食品的西式饮食模式促进肠道菌群失调、肠道通透性增加和慢性低度炎症。褪黑素通过多种互补机制影响VAT：脂肪细胞分化、线粒体代谢、胰岛素敏感性、炎症反应。褪黑素可部分逆转肥胖相关内脏脂肪组织的脂肪因子和炎症表型。新兴证据表明这些内分泌效应中的许多可能由肠道菌群间接介导。膳食纤维发酵产生短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs），特别是丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐，可增强肠道屏障完整性、刺激胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）分泌，并可能减少代谢性内毒素血症。现有证据支持膳食调控肠道褪黑素可能代表连接营养与VAT生物学的重要机制联系。
4. 连接肠道菌群与VAT的机制
肥胖常与微生物多样性降低和分类组成改变相关。菌群失调的特征是有益SCFA产生菌丰度降低和促炎微生物群落增加。近期宏基因组研究表明肠道菌群组成与内脏脂肪积累相关。
4.1 肠道屏障功能障碍与代谢性内毒素血症
连接肠道菌群与VAT的最充分表征通路之一涉及肠道屏障完整性的破坏。膳食因素、肥胖和菌群失调可能损害紧密连接功能并增加肠道通透性。细菌脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）可进入循环，导致代谢性内毒素血症。代谢性内毒素血症激活TLR4/NF-κB信号，促进巨噬细胞募集、脂肪组织炎症和VAT内胰岛素信号受损。
4.2 免疫调控与VAT炎症
在肥胖中，脂肪组织经历深刻的免疫重塑，其特征是促炎巨噬细胞和T淋巴细胞浸润。肠道菌群通过微生物代谢产物、细菌抗原及与肠道免疫细胞的相互作用影响全身免疫应答。菌群失调促进有利于M1巨噬细胞极化和细胞因子产生的促炎环境，而有益微生物群落刺激调节性T细胞和抗炎M2巨噬细胞。
4.3 有益细菌与短链脂肪酸
并非所有微生物类群都产生有害效应。包括乳杆菌属（Lactobacillus）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）、粪杆菌属（Faecalibacterium）和阿克曼菌属（Akkermansia）在内的几个细菌属与有利代谢结局和减少内脏肥胖相关。普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）是健康人类肠道中最丰富的丁酸盐产生菌之一，通过丁酸盐产生支持肠道屏障功能并抑制炎症信号通路。阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）在维持肠道黏液层中发挥关键作用，其丰度与肥胖相关参数（包括VAT积累）呈负相关。SCFAs，特别是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，是微生物–宿主相互作用的主要介导因子，激活G蛋白偶联受体GPR41和GPR43，刺激GLP-1和肽YY（peptide YY, PYY）分泌，从而参与食欲调控和葡萄糖稳态。
5. 时间营养学
时间营养学的概念源于表明进餐时间对代谢健康有显著影响的观察。观察性和实验性研究表明能量摄入时间可能影响体重和代谢结局，较晚的进食模式通常与较不利的代谢谱相关。晚间睡眠时型与较高的超重和肥胖患病率及较差的代谢健康相关。连接营养状态与昼夜节律调控的关键细胞传感器包括AMP/ATP和NAD+/NADH比值。不适当的进食模式可扰乱外周昼夜节律时钟，而适当定时的食物摄入可牵引和同步外周时钟。时间营养学方法包括限时进食、早期限时进食、间歇性禁食及其他使食物摄入与昼夜周期一致的膳食模式。间歇性禁食与若干代谢和炎症标志物的改善相关。
6. 治疗前景
对肠道–褪黑素–VAT轴理解的加深已激发针对肠道微生物组成、肠道屏障完整性、微生物代谢产物产生和昼夜节律调控的干预兴趣。膳食纤维、益生元、益生菌、合生元和后生元可调节肠道微生物组成和代谢产物产生，可能支持肠道屏障完整性并减少低度炎症。个性化营养和粪菌移植也正在研究中。实验研究表明褪黑素补充可通过影响昼夜节律调控、肠道屏障功能、肠道菌群组成和脂肪组织炎症改善代谢稳态。时间营养学干预可能影响胃肠道微生物组成和节律性。间歇性禁食和热量限制通过涉及mTOR、去乙酰化酶、AMPK和氧化还原稳态的细胞通路诱导有益代谢适应。西式膳食模式可能损害肠道屏障完整性并促进肠道菌群失调，通过微生物依赖机制促进脂肪组织炎症。
7. 结论
本综述强调了营养、昼夜节律调控、肠道褪黑素分泌、肠道菌群与内脏脂肪组织在维持代谢稳态中的复杂相互作用。这些因素并非独立调控因子，而是构成一个相互关联的生物网络，可能影响肥胖发展及其心脏代谢并发症。基于现有证据，本文提出肠道–褪黑素–VAT轴作为整合膳食组成、进餐时间、肠道褪黑素、微生物稳态和内脏脂肪组织功能的概念框架。尽管许多机制观察源于实验研究，但积累的临床证据支持该整合通路在人类中的相关性。未来研究应旨在识别肠道–褪黑素–VAT轴功能障碍的可靠生物标志物，并确定个性化营养、时间营养学、靶向肠道菌群或基于褪黑素的干预是否可改善代谢健康并降低肥胖相关心脏代谢风险。
