《Nutrients》：Planetary Health Diet and the Gut–Liver–Brain Axis: Implications for MASLD and Cognitive Aging
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背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与认知老化是普遍存在且相互关联的疾病，二者共享源于肠道的病理机制。行星健康饮食（PHD）是由EAT–柳叶刀委员会提出的可持续植物优先膳食框架，可能通过肠-肝-脑轴对肝脏和神经健康产生双重靶向益处。方法：研究人员在P
背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与认知老化是普遍存在且相互关联的疾病，二者共享源于肠道的病理机制。行星健康饮食（PHD）是由EAT–柳叶刀委员会提出的可持续植物优先膳食框架，可能通过肠-肝-脑轴对肝脏和神经健康产生双重靶向益处。方法：研究人员在PubMed、Web of Science和Scopus数据库中进行了结构化叙述性文献检索（2015–2026年），筛选出涉及PHD依从性与MASLD、认知老化及肠-肝-脑轴通路相关的观察性、机制性和干预性研究。结果：来自大型队列的流行病学证据表明，较高的PHD依从性与较低的MASLD患病率和严重程度、较慢的认知衰退、较低的白痴发病率以及更有利的阿尔茨海默病神经病理学特征相关。从机制上看，PHD组分可调节肠道微生物群组成与多样性，增强短链脂肪酸（SCFAs）产生，通过法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联受体5（TGR5）调控胆汁酸信号，加强肠道屏障完整性，并减轻代谢性内毒素血症和神经炎症。结论：尽管现有证据主要为观察性研究，但PHD是一个有前景的膳食框架，可同时支持肝脏和大脑健康。未来研究应优先开展整合肝脏影像学、认知评估、微生物组分析和文化适应性膳食干预的随机对照试验。
1. 引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和年龄相关的认知衰退是21世纪两大严峻的全球健康挑战。MASLD涵盖从单纯脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、进行性纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌的组织学谱系，并与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病（T2D）、血脂异常和心血管疾病密切相关。与此同时，痴呆症负担持续上升，2024年兰斯委员会确定了14个可改变风险因素，其中多个与MASLD风险因素高度重叠。这两种流行病的汇聚并非巧合，它们共享胰岛素抵抗、慢性低度全身炎症、氧化应激、血管功能障碍、脂质代谢紊乱、胆汁酸信号改变和肠道微生物群失调等生物学通路。肠-肝轴通过门静脉循环、胆汁酸肠肝循环、微生物代谢物和免疫信号传导，被认为是肝脏炎症和代谢疾病进展的核心中介；而肠-脑轴则涵盖神经、内分泌、免疫和代谢通路，通过这些通路，肠道来源的信号调节神经炎症、血脑屏障完整性、应激反应和认知功能。这些重叠的机制框架为研究能同时影响肝脏和神经结局的膳食模式提供了令人信服的理论依据。在此背景下，由EAT–柳叶刀委员会于2019年首次提出的行星健康饮食（PHD）成为一个标志性的膳食框架，它将人类健康优化与环境可持续性相结合。PHD的特征是高摄入全谷物、豆类、坚果、蔬菜和水果，适量摄入鱼类、禽肉和乳制品，限制红肉、加工食品和添加糖的摄入。越来越多的证据开始将PHD依从性与MASLD相关结局和认知老化轨迹联系起来。本叙述性综述旨在定义PHD，总结其与MASLD风险和严重程度关联的证据，回顾其与认知衰退、痴呆风险和脑部病理学的证据，阐明通过肠-肝-脑轴的机制通路，并讨论临床意义、局限性和未来研究重点。
2. 方法
本叙述性综述采用结构化的非系统性文献综合方法，检索了PubMed/MEDLINE、Web of Science Core Collection和Scopus三个电子数据库。检索策略包含五个概念模块：PHD、MASLD、认知老化、肠-肝-脑轴相关机制以及膳食模式。纳入标准为2015年1月至2026年4月间发表的英文研究，涉及人类参与者或提供具有明确人类相关性的机制见解，并至少涉及PHD依从性测量、与MASLD或肝脏结局的关联、与认知或痴呆结局的关联，或通过肠-肝-脑轴连接膳食模式与肝脏和大脑健康的机制通路。排除标准包括仅关注儿童人群、仅限于动物模型且与人类生理学或临床相关性不明确的研究，以及仅有会议摘要而无同行评议全文的研究。由于本文设计为结构化叙述性综述而非系统性综述，未采用标准化工具进行正式偏倚风险评估，而是根据研究设计、人群、样本量、暴露和结局评估、协变量调整程度、研究间一致性以及证据来源类型来解释证据。
3. 行星健康饮食：概念、参考目标与依从性指数
EAT–柳叶刀参考饮食设定了主要食物组的推荐摄入范围，强调蔬菜、水果、全谷物、豆类、坚果和不饱和植物油，允许适量摄入鱼类、禽肉、蛋类和乳制品，并建议大幅减少红肉、添加糖和饱和脂肪的摄入。PHD代表更广泛的膳食概念，而EAT–柳叶刀参考饮食提供了原始的定量基准。已有多种依从性指数被开发出来，如Cacau等人开发和验证的行星健康饮食指数（PHDI），包含16个膳食成分，总分范围0至150分。其他研究者也使用了替代评分系统。PHD与其他循证健康膳食模式（如地中海饮食、DASH饮食和MIND饮食）既有显著共性，又保留了独特的理论基础。在老年人群中实施PHD原则时，需特别关注营养充足性问题，包括维生素B12、钙、铁和锌的潜在不足，以及蛋白质摄入量和质量。
4. MASLD：定义、病理生理学与全球负担
2023年，多学会德尔菲共识将非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更名为MASLD，以体现代谢功能障碍在发病机制中的核心作用。MASLD全球患病率估计约为成人人口的30%，在美国超过35%。其病理生理学已从传统的“二次打击”模型发展为更细致的“多重平行打击”框架，涉及脂毒性、胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、内质网应激、炎症级联反应和肠道来源信号的共同作用。MASLD的肝外表现中，认知障碍和痴呆越来越受到关注，但这种关系应谨慎解释，因为两者共享大量心脏代谢和血管风险架构。现有证据支持MASLD与不良认知结局之间存在流行病学关联，但其反映的是共享风险还是肝脏特异性生物学效应仍不清楚。
5. 行星健康饮食与MASLD关联的证据
Wu等人利用英国生物银行数据进行的首个大规模代谢组学研究发现，较高的EAT–柳叶刀饮食依从性与MASLD发病风险降低21%相关，并鉴定出81种代谢物部分介导了这一关联。Zhang等人的多队列分析在四个独立队列中证实了较高依从性与较低MASLD患病率和严重程度的一致关联。Qiu等人分析了美国国家健康与营养调查（NHANES）2005–2018年的数据，报告较高的PHDI评分与显著较低的MASLD几率相关。Zhang等人还发现高饮食依从性与T2D、MASLD及其共存的较低风险独立相关。这些观察性发现需要谨慎解释，因为残余混杂仍然是一个重要问题，包括健康使用者效应和多种社会经济因素的潜在影响。
6. 认知老化：机制与膳食可改变风险因素
认知老化涵盖从正常年龄相关变化到轻度认知障碍（MCI）直至临床痴呆（包括阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆和混合病理表现）的连续谱。2024年兰斯委员会估计，全球约45%的痴呆病例可归因于14个潜在可改变风险因素。地中海饮食拥有最广泛的认知结局证据基础，荟萃分析显示较高依从性与痴呆风险降低20–30%相关。MIND饮食最初在拉什记忆与老龄化项目中与AD风险降低53%相关，但其后续随机对照试验（RCT）结果显示干预组与对照组均出现认知改善，组间差异无统计学意义。ω-3脂肪酸，特别是二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA），是研究最深入的大脑健康营养成分之一。
7. 行星健康饮食与认知老化的关联证据
多项前瞻性研究考察了PHD依从性与认知表现和纵向认知轨迹的关系。ELSA–巴西队列中，Gomes Gon?alves等人随访了11,737名参与者约8年，发现较高PHD依从性与记忆和整体认知能力的较慢下降相关。Tang等人在中国老年人队列中也报告了类似结果。在痴呆和AD发病方面，Yang等人在拉什记忆与老龄化项目中对926名老年人进行了长达20年的随访，发现较高PHD依从性与较低的痴呆和AD发病率以及较晚的诊断年龄相关。Samuelsson等人在马尔默饮食与癌症研究中报告了EAT–柳叶刀饮食评分与痴呆发病之间的负相关。在神经病理学和神经影像学方面，较高PHD依从性与较低的死后淀粉样斑块和神经原纤维缠结负担相关，以及与更有利的脑MRI指标相关。APOE基因型和社会经济地位可能作为效应修饰因子。
8. 肠-肝-脑轴：机制通路与证据等级
肠-肝-脑轴代表了胃肠道、肝脏和中枢神经系统之间通过门静脉循环、胆汁酸肠肝循环、神经信号、免疫介质和肠道来源代谢物进行双向通信的综合网络。PHD因其富含纤维的植物性食物、不饱和脂肪和有限的加工食品摄入而与这一网络的多个组成部分生物学相关。肠道微生物组是中心枢纽，植物性膳食模式可增加微生物多样性和短链脂肪酸（SCFA）产生菌的丰度。SCFAs（主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）是微生物发酵膳食纤维的主要代谢产物，在维持肠道屏障完整性、调节基因表达和抗炎程序中发挥关键作用。胆汁酸通过法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联受体5（TGR5）发挥信号分子功能，调节肝脏脂质代谢、葡萄糖稳态和炎症反应。肠道屏障完整性和代谢性内毒素血症是另一关键通路，低度代谢性内毒素血症通过激活Toll样受体4（TLR4）触发促炎细胞因子产生。肝-脑神经炎症串扰涉及慢性肝脏炎症产生的全身性炎症介质，可破坏血脑屏障完整性、促进小胶质细胞活化和损害神经元功能。
9. 临床意义与实践考虑
PHD在临床上的最佳定位是一个灵活的膳食框架，其原则可补充既定的营养和心脏代谢护理，而非MASLD或认知衰退的标准化治疗性饮食。临床实施应根据疾病状态、营养需求、年龄、虚弱程度、合并症、文化背景、食物可得性和治疗目标进行个体化。对于MASLD患者，膳食咨询应合理强调整体膳食质量，同时兼顾体重控制、体力活动和心脏代谢风险降低等既定管理重点。在伴有认知问题的老年人中，鉴于心脏代谢风险因素的重叠，关注代谢健康和营养状况具有临床相关性。营养充足性在老年人群中需要特别注意，应确保足够的蛋白质总量和质量，并考虑潜在的微量营养素不足。
10. 挑战与局限性
现有证据主要为观察性研究，无法确立因果关系，残余混杂仍是持续存在的问题。PHD特异性干预证据稀缺，目前尚无足够证据证明提高PHD依从性能改善MASLD或预防认知衰退或痴呆。PHD最初是作为整合人类健康与环境可持续性的框架而开发的，不应假定其食物组目标对所有患者都是最优的临床处方。PHD依从性的可行性和含义在不同文化和社会经济环境中差异很大。方法学异质性限制了研究间的直接比较。反向因果偏差是另一个值得关注的问题。复合依从性评分难以确定哪些单个PHD组分或食物组合解释了观察到的关联。
11. 未来方向
最高优先级是开发设计良好的PHD特异性干预研究，包括随机对照试验，纳入肝脏影像学、认知评估、微生物组和代谢组学分析，并进行充分的营养充足性评估。机制性干预研究应整合多组学平台。未来研究还应考察遗传易感性、基线代谢表型、微生物组组成、年龄、性别、虚弱程度和社会经济背景等因素造成的异质性。实施研究同样重要，应评估不同人群的文化适应性版本。数字健康工具可用于改善膳食评估精度和支持依从性。基于PHD的干预措施的经济学评估将为医疗政策制定者提供必要证据。
12. 结论
PHD为考虑膳食质量、环境可持续性、代谢健康和健康老龄化的交叉点提供了一个有用的框架。当前的观察性证据一致表明，较高的PHD相关膳食模式依从性与更有利的MASLD结局和认知老化的多个维度相关。肠-肝-脑轴为整合这些流行病学观察结果提供了生物学合理的框架。然而，PHD在当前语境下的价值更多在于其作为一个可检验的整合性框架的能力，而非作为既定治疗性饮食的地位。未来的PHD特异性随机试验需要确定观察到的关联是否能转化为具有临床意义的效应。
